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基于维生素D免疫调节作用研究加味凉膈散在脓毒症急性肺损/急性呼吸窘迫综合征中的干预机制
实验研究 | 更新时间：2022-08-29
|

    • 基于维生素D免疫调节作用研究加味凉膈散在脓毒症急性肺损/急性呼吸窘迫综合征中的干预机制

    • Research on intervention mechanism of modified Liangge Powder in sepsis acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on immune regulation of vitamin D

    • 蔡静雯

      ，  

      凌琪华

      ，  

      方荣

      ，  

      韩丹

      ，  

      王倩

      ，  
    • 上海中医药大学学报   2022年36卷第S1期 页码：240-245

    • DOI：10.16306/j.1008-861x.2022.S1.049    

      中图分类号：

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  • 蔡静雯,凌琪华,方荣等.基于维生素D免疫调节作用研究加味凉膈散在脓毒症急性肺损/急性呼吸窘迫综合征中的干预机制[J].上海中医药大学学报,2022,36(S1):240-245. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2022.S1.049.

    CAI Jingwen,LING Qihua,FANG Rong,et al.Research on intervention mechanism of modified Liangge Powder in sepsis acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on immune regulation of vitamin D[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2022,36(S1):240-245. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2022.S1.049.

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    摘要

    目的

    基于维生素D免疫调节作用探讨加味凉膈散（LGS）对盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的脓毒症急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）小鼠的干预机制。

    方法

    将72只8周龄雄性C57小鼠随机分为假手术组、模型组、LGS组。连续给药5 d，末次给药1 h后，采用CLP建立脓毒症ALI/ARDS模型。每组各取12只，观察小鼠的7 d生存率；剩余小鼠于术后24 h处死，收集血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测炎症因子白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及25-羟基维生素D3［25（OH）D3］水平。

    结果

    ①与假手术组相比，模型组小鼠7 d生存率显著降低（P<0.05），血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平显著升高，而25（OH）D3水平显著降低（P<0.05）；②与模型组比较，LGS组小鼠7 d生存率显著提高（P<0.05），血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05），25（OH）D3水平明显升高（P<0.05）。

    结论

    LGS可能基于维生素D免疫调节作用干预脓毒症ALI/ARDS。

    Abstract

    Objective： To explore the intervention mechanism of modified Liangge Powder （LGS） in sepsis-associated acute lung injury （ALI）/acute respiratory distress syndrome （ARDS） mice based on the immune regulation of vitamin D.

    译

    Methods

    Seventy-two 8-week-old male C57 mice were randomly divided into sham operation group， model group and LGS group. The drugs were administered continuously for 5 days， then the sepsis-associated ALI/ARDS model was established 1 h after the last administration by CLP. Twelve mice in each group were selected to observe the 7-day survival rate. The remaining mice were killed 24 h after operation， and the serum was collected. The inflammatory factors interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF- α） and 25-hydroxyvitamin D3 ［25（OH）D3］ were detected by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA）.

    译

    Results

    ①Compared with the sham operation group， the 7-day survival rate of the model group was significantly decreased （P<0.05）， the serum levels of inflammatory factors IL-6 and TNF-α were significantly increased （P<0.05）， and the level of 25（OH）D3 was significantly decreased （P<0.05）. ②Compared with the model group， the 7-day survival rate of was significantly improved （P<0.05）， the serum levels of inflammatory factors IL-6 and TNF-α were significantly decreased （P<0.05）， and level of 25（OH）D3 was significantly increased （P<0.05） in the LGS group.

    译

    Conclusion

    LGS may intervene the sepsis-associated ALI/ARDS based on the immune regulation of vitamin D.

    译

    脓毒症即宿主对感染反应失调所致脏器功能损害进行性加重的症候群，肺脏是最易受损的靶器官。急性肺损伤（acute lung injury， ALI）在脓毒症并发器官障碍中最早出现，若不及时治疗，可进展至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）［

    1］，其临床特点为非心源性因素所致的进行性加重的低氧血症及呼吸困难。过度炎症反应作为脓毒症发病起始点，与其后诱发的免疫失衡、凝血障碍等所致肺泡－毛细血管屏障功能损伤共同构成脓毒症ALI/ARDS的主要病理基础［2-4］。2000年中华医学会呼吸病学分会发布《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准》［5］以氧合指数即动脉血氧分压/吸氧浓度（PaO2/FiO2）界定ALI与ARDS，PaO2/FiO2≤200 mm Hg的ALI被定义为ARDS。

    流行病学调查研究显示，脓毒症ALI/ARDS具有高发病率、高致死率的特点。2020年，我国重症监护室脓毒症的发病率为20.6 %，合并急性肺损伤患者达68.2 %，90 d病死率为35.5 %［

    6-7］。其治疗尚缺乏靶向药物，西医中目前唯一明确疗效的针对性治疗手段为机械通气［8］，但机械通气性肺损伤、脱机困难、继发感染等问题亦随之而来［9］。ALI/ARDS仍然是脓毒症主要死因之一，原因在于机械通气无法纠正炎症、免疫、凝血等多方面病理生理紊乱。如何控制炎症瀑布级联反应是降低其病死率的关键问题［10］。近年发现，维生素D（vitamin D，VD）在多种炎症性疾病中发挥保护作用；VD亦被证实参与调控脓毒症经典炎症通路核转录因子-κB（NF-κB）信号通路及相关靶点，具有抗炎及免疫调节作用。但VD与脓毒症ALI/ARDS的相关研究较少，具有进一步探索的价值。

    中医药因具有多系统多靶点的整体调节作用，在脓毒症治疗中已展现独特优势。中医学认为脓毒症ALI/ARDS病机为肺热腑实，加味凉膈散（LGS）由连翘、黄苓、栀子、炒杏仁、炙甘草、薄荷、竹叶、芒硝、酒大黄、石膏、地黄组成，其原方首载于《太平惠民和剂局方》，有泻火解毒、清上泻下之功，兼顾上中二焦，肺肠同治，正契合脓毒症ALI/ARDS肺热腑实的病因病机。如《医方集解》中提出：“此上中二焦泻火药也。热淫于内，治以咸寒，佐以苦甘……使上升下行，而膈自清矣。”方中连翘味薄而气薄，长于透散热邪，清热解毒，为君药，与黄苓配伍可清除胸之郁热。佐以薄荷、竹叶等轻清芳香之品以增其疏散热邪之功，石膏、黄苓、栀子清热泻火，以上三者合用既达清热生津之功，又可治热病火毒炽盛，且栀子可将火邪指引趋下，清三焦热，顺清水道。大黄、芒硝荡涤热邪，通便；地黄甘寒，清热生津，炒杏仁入肺大肠经，润肠，共为臣药。地黄、杏仁既可缓和药力，又防伤津液太过。使以炙甘草调和诸药。有临床研究报道凉膈散在脓毒症并发ARDS和（或）胃肠功能障碍治疗中初具佳效［

    11-13］，其原方与衍方亦已广泛运用于急性呼吸及消化系统疾病，如慢性阻塞性肺病急性加重期、急性肺损伤、急性胰腺炎、胃食管反流病等［14-18］。本课题拟基于VD免疫调节作用探讨LGS对盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的脓毒症ALI/ARDS小鼠的干预机制，为其临床推广应用奠定研究基础。

    1 材料与方法

    1.1 实验材料

    1.1.1 实验动物

    雄性C57小鼠，体质量（200±20）g，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物合格证编号：SCXK（沪）2018-0004。小鼠适应性喂养5 d后进行实验，实验程序和方案均遵守实验动物伦理规范，并经上海中医药大学动物实验委员会批准（伦理号：PZSHUTCM210522094）。

    1.1.2 药物与试剂

    LGS颗粒剂，由连翘15 g、黄苓12 g、栀子12 g、炒杏仁9 g、炙甘草15 g、薄荷（后下）6 g、竹叶9 g、芒硝9 g 、酒大黄9 g、石膏30 g、 生地黄15 g组成，购自上海中医药大学附属曙光医院中药房。

    小鼠白介素-6（interleukin-6， IL-6）ELISA试剂盒（货号：EMC004.48）、小鼠肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）ELISA试剂盒（货号：EMC102a.48），欣博盛生物科技有限公司；小鼠Vitamin D3 ELISA试剂盒（货号：LH-E10203MU-96T），上海创赛科技有限公司。

    1.2.3 主要仪器

    Centrifuge 5804 R型高速台式离心机，德国Eppendorf公司；BHC-1300IIA/B2型超净工作台，苏州苏净安泰有限公司；SpectraMax ID5型多功能微孔板读板机，美国Molecular Devices公司。

    1.2 分组与造模

    将小鼠随机分为假手术组、模型组、LGS组。采用CLP建立脓毒症ALI/ARDS模型。所有小鼠统一于术前12 h禁食、禁水，采用异氟烷麻醉后，模型组和LGS组小鼠腹部消毒后选择腹中线处，进行1 cm左右竖形手术切口，游离盲肠端，并于盲肠末端使用无菌手术线结扎，采用16号针在盲肠末端0.5 cm处穿刺并挤出少许粪便后回纳至腹腔并缝合术口；假手术组仅进行开腹操作，不结扎盲肠。所有小鼠在手术结束后均注射0.2 ml 0.9%氯化钠溶液进行复苏。

    1.3 干预方法

    假手术组、模型组给予等体积的0.9%氯化钠溶液，LGS组给予LGS颗粒100 mg/（kg·d）灌胃，连续给药5 d，于末次给药后1 h进行CLP造模。每组各取12只，连续给药7 d，观察小鼠的生存情况；剩余小鼠于术后24 h处死，眼眦静脉取血，离心取血清备用。

    1.4 观察指标与方法

    1.4.1 一般情况

    密切观察小鼠的精神状态、被毛光泽度、进食量，在造模前和处死前称量小鼠体质量并记录；将小鼠置于同一清洁空鼠笼中，以右手轻抓取小鼠颈背部皮肤，观察小鼠面对捕捉时的躲避能力，即小鼠反应力；以右手轻抓取小鼠尾部2/3处，固定尾部，感受小鼠对抗尾部抓取的力量，即小鼠对抗外界阻力能力。

    1.4.2 ELISA法检测血清IL-6、TNF-α、25-羟基维生素D3［25（OH）D3］的水平

    根据试剂盒说明进行操作，酶标仪读取OD值，绘制标准曲线，计算各样本对应指标的相对表达量。

    1.5 统计学方法

    采用EXCEL进行数据管理，采用SPSS 25.0进行数据分析，计量资料以ˉx±s表示，数据均正态分布且方差齐，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

    2 结果

    2.1 小鼠一般情况比较

    模型组和LGS组小鼠术后均出现精神萎靡、被毛暗淡、进食减少，与造模前相比体质量均下降，模型组体质量下降趋势大于LGS组（见表1）；模型组和LGS组小鼠反应能力（捕捉时躲避能力）和对抗外界阻力能力（在粗糙平面上对抗尾部方向的施力）较假手术组降低，其中模型组的变化较LGS组更为明显。

    表1  各组小鼠造模前后体质量变化比较（ˉx±s）
    组　别n造模前体质量（g）处死前体质量（g）体质量减轻程度（%）
    假手术组 12 20.01±0.73 20.21±0.74 2.22~5.08
    模型组 12 22.01±1.25 19.33±0.76 15.27~23.18
    LGS组 12 19.19±1.06 17.83±1.01 2.54~9.87
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    2.2 小鼠7 d生存率比较

    与假手术组比较，模型组7 d生存率显著降低（P<0.05）；与模型组比较，LGS组7 d生存率显著增高（P<0.05）。见图1。

    fig

    图1  各组小鼠7 d生存率比较

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    2.3 小鼠血清IL-6、TNF-α、25（OH）D3水平比较

    与假手术组比较，模型组小鼠血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平显著升高而25（OH）D3水平显著降低（P<0.05）；与模型组比较，LGS组小血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05）；LGS组25（OH）D3水平较模型组升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

    表2  各组小鼠血清IL-6、TNF-α、25（OH）D3水平比较（ˉx±s）
    组　别nIL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）25(OH)D3（mg/L）
    假手术组 12 72.42±6.88 8.22±2.98 51.32±8.51
    模型组 12 601.47±9.58* 40.33±4.79* 19.75±6.11*
    LGS组 12 408.29±10.11# 24.18±5.11# 36.42±4.56#

    注：  与假手术组比较，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05

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    3 讨论

    炎症反应是机体面对病原体入侵的正常防御反应，但过度炎症反应亦可损伤组织细胞，引起器官功能障碍，脓毒症随之发生。肺脏是最易受损的靶器官，ALI在脓毒症并发器官障碍中最早出现，若不及时治疗，可进展至ARDS。病理机制为免疫细胞在病原体刺激下激活并释放IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，后者又可进一步诱导大量免疫细胞肺内迁徙，促炎因子和免疫细胞之间的正反馈产生“滚雪球”效应，导致炎症加剧和爆发，肺泡-毛细血管屏障在多种炎症介质刺激下增强，肺泡功能障碍，这是脓毒症ALI/ARDS的主要病理机制。

    VD为脂溶性维生素，本身不具备生物学活性，其利用、效应和代谢活动需要通过特定的转化、灭活方式。25-羟基维生素D3-1α-羟化酶（CYP27B1）和维生素D3-24-羟化酶（CYP24A1）灭活酶在此过程中起到关键作用。25（OH）D3需要在肾脏中经CYP27B1作用下转化为1,25-（OH）2D3后，与维生素D受体（VDR）结合发挥效应，主要为调节钙磷代谢［

    19］。由于25（OH）D3半衰期最长，是VD在血液中的主要保存形式，多用于评价机体内VD含量；CYP24A1灭活VD以调控整体水平［20］。但近年来，研究发现VD可以通过抑制细胞因子产生调节先天免疫，减少病原体入侵，以及减少感染中适应性免疫的过度激活，协调机体炎症反应。单核/巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞在内的多种免疫细胞均表达CYP27B1和VDR，能转化活性VD并与其结合［21］，该过程受到免疫信号调控，细胞因子释放、细胞成熟度增加等均可上调CYP27B1表达水平；VD对白细胞内291个基因表达具有调控作用，其中大部分基因参与免疫应答机制，所涉及的信号通路有160个，提示VD可能是重要的免疫炎症调控因子［22］；支气管上皮细胞、肺泡巨噬细胞等肺局部组织细胞合成1,25-（OH）2D3浓度高于外周血液［23］；VD不足与支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、肺炎等多种呼吸系统疾病均有密切联系，补充VD可干预疾病进程［24］；VD是脓毒性休克所致ARDS患者的保护因素［25］；1,25-（OH）2D3亦被证实可下调促炎因子如IL-6、TNF-α等，上调抑炎因子如IL-4、IL-10等，以及抑制NF-κB［26-28］，影响脓毒症由免疫亢进向免疫麻痹进展，是脓毒症预后的影响因素［29-30］。

    NF-κB信号通路是脓毒症研究领域的经典核心通路之一。生理状态下，NF-κB与抑制性蛋白核转录因子-κB抑制蛋白（IκB）亚基的结合限制NF-κB核内转移［

    31］，胞外刺激物质可诱导IκBs磷酸化，使NF-κB活化并自由向核内转移，促炎因子如TNF-α、IL-6等大量释放［32］，又进一步刺激NF-κB信号通路，炎症级联反应由此产生。多项研究结果显示，VD对NF-κB信号通路多个相关靶点具有不同的调控作用。Subramanian等［33］提出VD可抑制NF-κB核转位降低炎症反应；张英等［34］发现1,25-（OH）2D3与VDR结合可覆盖IκB激酶（IkappaB kinase， IKK））磷酸化位点，增加IκB对NF-κB的结合作用；宋颖芳等［35］观察到1,25-（OH）2D3可增加人支气管平滑肌细胞IκBα mRNA的表达来抑制NF-κB的核移位；晏丕军等［36］报道转化生长因子-β相关激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase1， TAK1）与VDR可竞争性结合相同DNA靶点抑制彼此的转录激活。

    中医学中无脓毒症ALI/ARDS相关病名记载，但其症见面赤高热、喘息气促、口唇干燥、躁扰不宁、便秘溲赤、舌红苔黄、脉滑数等症，故根据临床表现可将其归属于“暴喘”“喘促”等范畴。脓毒症ALI/ARDS以热毒壅塞肺、肠致使气机闭塞为主要病因病机，兼见伤精炼液之症，痰、瘀为其病理产物［

    37-40］。《难经集注·三十二难》中记载：“肺为华盖，位亦居膈”，肺居上焦，与外界相通，最易感邪。因其主气司呼吸，受热毒之邪犯肺则可出现宣降失司、气机闭塞。在肺则见喘息气促，若由表及里，影响肠腑气机，致使大肠传导障碍可见便闭，正如《类经》提及“大肠与肺为表里……诸府糟粕故由其泄，而脏气升降依赖以调”。而肠腑气机郁阻又可上逆犯肺使喘促愈烈，正如《黄帝内经灵枢集注》中指出“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争，故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺”。其本在肺，其标在肠，为肺肠同病，参照《黄帝内经·素问·阴阳应象大论》所言“其下者，引而竭之；中满者，泻之于内；其实者，散而泻之”原则治疗。上焦者清热宣发，中焦者荡涤泄热，若毒热之邪壅塞上中二焦，则宜清上泻下，多方向泄导，同时固护正气，以防内陷生变。LGS具有清热泻火，泻火通便，清上泻下的功效，正契合本病病机。

    课题组前期临床观察显示脓毒症ALI/ARDS患者普遍存在血清VD缺乏；经LGS治疗后患者临床症状明显改善，VD水平升高，炎症因子水平下降，氧合指数升高，APACHEⅡ评分降低，与现有文献报道结果趋同［

    41-46］。本研究发现LGS能显著提高小鼠7 d生存率；降低血清中炎症因子IL-6、TNF-α水平；升高25（OH）D3水平，达到保护脓毒症ALI/ARDS的作用。研究显示，凉膈散对肺及肠道组织NF-κB表达和TNF-α 及 IL-6等促炎因子水平具有相似的抑制作用，凉膈散中的核心成分如槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素和汉黄连素等在抑制免疫亢进、减少炎症反应和抑制细菌生长方面的作用也已得到证实，说明凉膈散的炎症调节作用可能是多系统多靶点的［47-48］。VD不仅具有维持骨健康的经典生物学效应，还发挥着调节细胞代谢、平衡免疫系统及多个内分泌轴的非经典生物学效应，VDR在哺乳动物体内广泛分布。本研究结果显示了LGS对VD和促炎因子水平的不同影响，提示LGS可能基于VD免疫调节作用干预脓毒症ALI/ARDS，其具体的调节机制有待于后续深入研究。

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