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基于网络药理学石菖蒲挥发油干预中枢神经系统疾病共性物质基础和作用机制探讨
实验研究 | 更新时间：2022-08-29
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    • 基于网络药理学石菖蒲挥发油干预中枢神经系统疾病共性物质基础和作用机制探讨

    • Exploring common material basis and mechanism of volatile oil from Acori Tatarinowii Rhizoma in intervening central nervous system diseases based on network pharmacology

    • 韩沅沅

      ，  

      方洪

      ，  

      谷丽华

      ，  

      王峥涛

      ，  
    • 上海中医药大学学报   2022年36卷第3期 页码：52-60

    • DOI：10.16306/j.1008-861x.2022.03.009    

      中图分类号：

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  • 韩沅沅,方洪,谷丽华等.基于网络药理学石菖蒲挥发油干预中枢神经系统疾病共性物质基础和作用机制探讨[J].上海中医药大学学报,2022,36(03):52-60. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2022.03.009.

    HAN Yuanyuan,FANG Hong,GU Lihua,et al.Exploring common material basis and mechanism of volatile oil from Acori Tatarinowii Rhizoma in intervening central nervous system diseases based on network pharmacology[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2022,36(03):52-60. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2022.03.009.

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    摘要

    目的

    探究石菖蒲挥发油成分干预阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和抑郁症4种中枢神经系统疾病的共性物质基础及其作用机制。

    方法

    通过检索TCMSP、PubChem和CNKI数据库收集石菖蒲的挥发油成分，通过SwissADME平台筛选高吸收、可透过血脑屏障且具有类药性的成分；利用SwissTargetPrediction、BATMAN-TCM、GeneCards和OMIM数据库分别预测活性成分和治疗4种疾病的潜在靶点；通过Cytoscape 3.6.0构建“挥发油成分-靶点-疾病”网络；基于STRING数据库和BioGRID数据库构建潜在靶点的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络；利用Bioconductor数据库和R 4.1.2软件进行潜在靶点的GO功能注释和KEGG富集分析；最后运用AutoDock Vina软件对关键靶点和关键成分进行分子对接验证。

    结果

    从石菖蒲中共筛选得到33个挥发油活性成分及61个靶点。“成分-靶点-疾病”网络显示α-香附酮、菖蒲螺烯酮、马兜铃酮、异水菖酮、菖蒲螺酮烯、水菖蒲酮、桔利酮和异丁香酚甲醚为干预疾病的关键成分。PPI网络显示AKT1、TP53和mTOR为关键靶点，分子对接结果显示各关键靶点与关键成分的结合能均<-4.7 kcal/mol。KEGG富集结果显示多巴胺能突触通路、帕金森病通路、羟色胺能突触通路、阿尔茨海默病通路为关键通路。

    结论

    从石菖蒲中筛选出8种挥发油有效成分，其可能通过调控靶点AKT1、TP53和mTOR参与多个通路对中枢神经系统疾病发挥治疗作用。

    Abstract

    Objective： To explore the common material basis of volatile oil from Acori Tatarinowii Rhizoma and mechanism in intervening Alzheimer’s disease， Parkinson’s disease， epilepsy and depression based on network pharmacology.

    译

    Methods

    The volatile oil components of Acori Tatarinowii Rhizoma were obtained from TCMSP， PubChem and CNKI databases. And the components with high absorption， blood-brain barrier and drug-like properties were screened by SwissADME platform. The active components and potential targets in the treatment of 4 diseases were predicted through SwissTargetPrediction， BATMAN-TCM， GeneCards and OMIM databases. Thus， the “components-targets-diseases” network was constructed by Cytoscape 3.6.0. The protein-protein interaction （PPI） network of potential targets was constructed based on the STRING and BioGRID databases. The GO function annotation and KEGG enrichment analysis of potential targets were performed by Bioconductor database and R 4.1.2 software. Finally， AutoDock Vina was used to validate the molecular docking of key targets and key components.

    译

    Results

    Totally 33 volatile oil active components from Acori Tatarinowii Rhizoma and 61 corresponding targets were obtained. The “components-targets-diseases” network showed that α-cyperone， acorenone， aristolone， isoshyobunone， acoronene， shyobunone， zierone and methyl isoeugenol were the key components in disease intervention. PPI network showed that AKT1， TP53 and mTOR were the key targets. The molecular docking results showed that the binding energies of key targets and key compounds were less than -4.7 kcal/mol. KEGG enrichment results showed that dopaminergic synapse pathway， Parkinson’s disease pathway， serotonergic synapse pathway， Alzheimer’s disease pathway were the key pathways.

    译

    Conclusion

    Eight volatile oil active components were screened from Acori Tatarinowii Rhizoma， which may exert the therapeutic effects on central nervous system diseases by participating in multiple pathways through regulatory targets AKT1， TP53 and mTOR.

    译

    现代社会由于人们生活压力的加剧和人口老龄化发展，抑郁症、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、癫痫等各类中枢神经系统（central nervous system， CNS）疾病的患病率呈逐年增加态势［

    1］。AD是一种起病隐匿、病程缓慢且最为常见的老年神经退行性疾病，其典型临床表现为进行性记忆丧失，目前发病机制尚不明确，有胆碱能受体假说、β-淀粉样蛋白级联假说、τ蛋白假说、神经介质假说、基因突变假说、炎性反应假说、氧化应激学说、钙平衡失调假说、线粒体学说等诸多假说［2］。PD是CNS第二大退行性疾病，典型临床表现为震颤、肌肉僵直、运动障碍和姿势反射丧失［3］，PD的致病因素和发病机制复杂，至今仍不清楚，目前认为其主要病理特征是纹状体和中脑黑质致密区（substantia nigra pars compacta， SNc）多巴胺（dopamine， DA）能神经元功能障碍和丢失，可能与α-突触核蛋白调控异常、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症及兴奋性毒性损伤等有关［4］。癫痫（epilepsy）是第三大常见的慢性脑部疾病，特征是反复持久发作，无缘无故发作一次后，具有多因素诱导的高复发风险［5］，发病机制复杂，与CNS的兴奋与抑制失衡有关［6］。抑郁症（depression）是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的精神障碍性疾病［7］，已成为世界第二大疾病，病因复杂，具体发病机制也不明确，可能与5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）含量不足、甲状腺功能减退、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal， HPA）轴亢进、肠脑轴失调、炎症与细胞因子（cytokine， CK）产生异常有关［8］。

    这4类CNS疾病均为多因素引起的慢性脑部疾病，虽表现形式各异，但均造成运动型和非运动型障碍，核心表现是认知功能下降和行为障碍，发病机制复杂且具有共通性，如与遗传因素、环境因素、炎症、氧化应激等有关，目前临床上最常用的药物是受体调节剂和神经递质抑制剂，但效果不理想［

    9］。前期文献调研发现，石菖蒲（Acorus tatarinowii Schott）根茎中的挥发油具有增加乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase， ChAT）水平、降低胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）的特性，通过改善胆碱能神经系统功能治疗AD［10］。石菖蒲挥发油主要成分β-细辛醚可增加纹状体中神经递质高香草酸（homovanillic acid， HVA）、DA和5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindol-3-acetic acid， 5-HIAA）的含量，降低大鼠的α-突触核蛋白（α-synuclein， α-syn）水平并抑制自噬激活治疗PD ［11］。诸多药理实验表明，石菖蒲挥发油可显著延长惊厥潜伏期、降低惊厥发作率，具有良好的抗癫痫作用［12-14］，也有动物实验发现β-细辛醚可促进海马区环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB）和mRNA的表达进而减少神经元凋亡，改善抑郁大鼠的行为障碍［15］。同时，基于古代和现代临床数据挖掘方法分析中药治疗AD和癫痫的用药规律，发现石菖蒲的使用频率位居前列［16-17］。

    由此可见，石菖蒲对CNS疾病的治疗前景较为乐观，且挥发油是其发挥药效的关键成分［

    18］，但其治疗疾病的分子机制复杂，现有的研究结果难以获得全面详尽的揭示。网络药理学从系统和生物网络的整体角度出发，解析药物与治疗对象之间的分子关联，揭示药物的系统性药理机制［19］，本文通过网络药理学方法分析和总结石菖蒲挥发油的药效物质基础及治疗上述4种CNS疾病最可能的作用机制，并用分子对接技术进行初步验证，为石菖蒲治疗CNS疾病的药理研究和新药开发提供启示、参考和理论依据。

    1 资料与方法

    1.1 化学成分的收集与筛选

    根据中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php/）最新指南［

    20］，以口服利用度（oral bioavailability， OB）≥20%、血脑屏障（blood brain barrier， BBB）≥-0.3和类药性（drug likeness， DL）≥0.1为参数［21］，在TCMSP数据库检索石菖蒲挥发油成分，并查阅CNKI数据库文献进行补充。通过有机小分子生物活性数据库［22］（PubChem，https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）检索各化合物的SMILES、PubChem CID和sdf格式的2D结构式。再将各化合物的SMILES输入SwissADME数据库［23-25］（http：//www.swissadme.ch/），以Gatrointestinal absorption为“High”、BBB permeant为“yes”、Lipinski>0.5作为标准［26］，筛选出肠内高吸收、BBB高渗透并且具有DL的成分。

    1.2 潜在靶点的预测

    将“1.1”项获得的化合物结构式上传到药效预测靶点数据库［

    27-28］（SwissTarget Prediction，http：//www.swisstargetprediction.ch/），物种选择“Homo sapiens”，靶点预测结果按Probability由大到小排序，筛选出可能性>0.05的靶点；将“1.1”项获得的化合物PubChem CID输入中药分子机制的生物信息学分析工具［29］（BATMAN-TCM，http：//bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/），靶点预测结果按Score stuff由大到小排序，筛选出分数>48的靶点，将上述2个数据库得到的结果合并去重作为石菖蒲挥发油成分作用靶点。在人类孟德尔疾病数据库（OMIM，https：//www.omim.org/）的Gene Map模块和人类基因数据库［30］（GeneCards，https：//www.genecards.org/）中分别输入关键词“Alzheimer's disease”、“Parkinson's disease”、“epilepsy”和“depression”，收集和AD、PD、癫痫及抑郁症相关靶点。将活性成分作用靶点与4种CNS疾病靶点做韦恩图（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/），取交集作为石菖蒲挥发油成分干预CNS疾病的潜在靶点。

    1.3 “石菖蒲-挥发油成分-靶点-疾病”网络的构建

    将“1.2”项得到的潜在靶点分别与疾病和化合物建立对应关系，将成分、靶点和疾病数据导入Cytoscape 3.6.0软件，利用Network Analyzer插件分析网络，提取degree≥2倍中位数的靶点构建“石菖蒲-挥发油成分-靶点-疾病”网络。

    1.4 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的构建

    将石菖蒲挥发油成分治疗AD、PD、癫痫和抑郁症的共同潜在靶点导入STRING数据库（https：//string-db.org/）的Multiple protein中，物种选择“Homo sapiens”，设置置信度≥0.9，隐藏网络中无关联节点，构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络筛选关键靶点，进一步通过蛋白质相互作用数据库（BioGRID，https：//thebiogrid.org/）检索关键靶点与其他蛋白的相互作用关系。

    1.5 GO功能注释和KEGG富集分析

    利用Bioconductor数据库（http：//www.bioconductor.org/）和R 4.1.2软件对石菖蒲挥发油成分治疗AD、PD、癫痫和抑郁症的共同潜在靶点进行基因本体（gene ontology， GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）富集分析，设定P≤0.01，探讨药物作用的核心机制与关键信号通路，并按P值升序排列取前20名通路和其对应的靶点通过Cytoscape 3.6.0构建“靶点-通路”网络进行拓扑分析。

    1.6 分子对接验证

    从RCSB蛋白数据库［

    31］（RCSB PDB，http：//www1.rcsb.org/）下载关键靶点蛋白，将各蛋白结构导入PyMOL软件，进行脱水等处理后保存为pdb格式，再导入AutoDockTools 1.5.6［32］，加氢、计算电荷后保存为pdbqt格式。从PubChem下载关键成分（degree排名前8）和石菖蒲挥发油中含量最高的α-细辛醚和β-细辛醚的3D结构，将其导入Chem3D 19.0，采用MM2力场进行能量最小化操作后保存为mol2格式，再导入AutoDockTools 1.5.6，经过加氢、计算电荷、分配电荷、设置可旋转键后保存为pdbqt格式，设置合适的盒子参数后运用AutoDock Vina软件进行对接，导出结合能最低的构象，利用PyMol软件对结果进行可视化分析。

    2 结果

    2.1 石菖蒲挥发油成分

    从TCMSP数据库中检索到23个挥发油成分，CNKI数据库文献［

    33-37］中获得63个挥发油成分，合并去重后共得到79个挥发油成分，将其SMILES输入Swiss ADME数据库，筛选出45个肠内高吸收、BBB高渗透并且具有DL的成分。见表1。

    表1  石菖蒲中79个挥发油类化学成分统计
    序号名称序号名称序号名称
    1 2-[（4-氟苯基）氨基]-2-氧代乙基-2-甲基呋喃-3-甲酸酯 28 γ-细辛醚 55 榄香素
    2 2-茨醇 29 安息香醛 56 马兜铃酮
    3 4-萜烯醇 30 桉油 57* 马兜铃烯
    4* d-紫穗槐烯 31 桉油烯醇 58* 柠檬烯
    5* α-柏木烯 32 桉脂素 59 水菖蒲酮
    6* α-古芸烯 33* 巴伦西亚橘烯 60 水合樟醇
    7* α-姜黄烯 34* 白菖烯 61 水杨酸甲酯
    8* α-帕纳辛烯 35 表水菖蒲酮 62 蔚瑞昆森
    9 α-甜没药烯萜醇 36* 补骨脂烯 63* 香橙烯
    10 α-细辛醚 37 草蒿脑 64 香附烯酮
    11 α-香附酮 38 菖蒲螺酮烯 65 香茅醇
    12* α-长叶蒎烯 39 菖蒲螺烯酮 66* 香树烯
    13 β-桉叶醇 40 菖蒲烯二醇 67* 亚油酸
    14* β-倍半水芹烯 41 橙花叔醇 68 氧化石竹烯
    15* β-毕澄茄烯 42 丹皮酚 69 异丙醇
    16* β-杜松烯 43 丁香酚 70 异丁香酚甲醚
    17* β-古芸烯 44 丁香酚甲醚 71* 异喇叭烯
    18* β-红没药烯 45 二聚细辛醚 72 异水菖蒲二醇
    19* β-金合欢烯 46 芳樟醇 73 异水菖酮
    20* β-榄香烯 47 桂皮醛 74* 异松油烯
    21* β-罗勒烯 48* 桂叶烯 75 愈创木酚
    22* β-蒎烯 49* 环烯烃醇 76 樟脑
    23* β-蛇床烯 50 茴脑 77* 长叶环烯
    24* β-石竹烯 51 己醛 78 左旋樟脑
    25 β-细辛醚 52 桔利酮 79 Murolan-3,9(11)-diene-10-peroxy
    26* β-愈创木烯 53* 莰烯
    27* γ-松油烯 54* 喇叭烯

    注：  *代表肠内吸收性水平、BBB渗透性水平或DL不符合要求

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    2.2 石菖蒲挥发油成分治疗CNS疾病的潜在靶点

    采用SwissTargetPrediction和BATMAN-TCM数据库检索成分靶点，合并去重，共收集到44个成分的610个潜在活性靶点。采用OMIM数据库和GeneCards数据库检索疾病靶点，合并去重，收集到1 922个“Alzheimer’s disease”靶点、1 304个“Parkinson’s disease”靶点、1 519个“epilepsy”靶点和751个“depression”靶点。将成分预测靶点与疾病靶点做韦恩图，分别得到挥发油活性成分治疗AD、PD、癫痫和抑郁症的潜在靶点201个、121个、74个和119个，去重后共268个靶点，其中4种疾病的共同靶点23个。见图1。

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    图1  石菖蒲挥发油成分靶点与阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、抑郁症靶点的韦恩图

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    2.3 “石菖蒲-挥发油成分-靶点-疾病”网络

    将石菖蒲挥发油活性成分、潜在靶点和疾病数据导入Cytoscape 3.6.0，计算出靶点degree值的2倍中位数为8，提取degree≥8的靶点构建“石菖蒲-挥发油成分-靶点-疾病”网络，包含33个挥发油活性成分、61个靶点、99个节点和692条边。见图2。degree代表直接相连的邻节点的数目［

    38］，其值越大表示越可能是药物治疗疾病的关键靶点或关键成分，degree值排名前8的活性成分依次为α-香附酮、菖蒲螺烯酮、马兜铃酮、异水菖酮、菖蒲螺酮烯、水菖蒲酮、桔利酮和异丁香酚甲醚，推测其为治疗疾病的关键成分。

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    图2  “石菖蒲-挥发油成分-靶点-疾病”网络

    橙色八边形为石菖蒲；绿色矩形为疾病；紫色圆形为石菖蒲挥发油成分；粉色菱形为靶点

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    2.4 石菖蒲挥发油成分潜在靶点PPI网络分析

    分别利用STRING数据库和BioGRID数据库对4种CNS疾病的共同潜在靶点构建PPI核心网络。见图3。相互作用频次较高的靶点包括AKT1、TP53、mTOR、PIK3CA和GSK3β等，综合两个数据库的结果，得到关键靶点为AKT1、TP53和mTOR。

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    图3  石菖蒲挥发油成分干预中枢神经系统疾病的潜在靶点PPI网络

    A来自STRING数据库；B来自BioGRID数据库

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    2.5 GO功能注释和KEGG富集分析

    将石菖蒲挥发油活性成分治疗4种CNS疾病的23个共同潜在靶点导入R 4.1.2，使用clusterprofile包进行GO功能注释和KEGG富集分析，设定P≤0.01。

    GO富集分析包括生物过程（biological process， BP）、细胞组成（cellular component， CC）和分子功能（molecular function， MF）。按P值升序排列，将各分析结果前20条的条目做可视化处理。见图4。石菖蒲挥发油活性成分干预AD、PD、癫痫和抑郁症主要参与节律性过程、发育生长调控、多细胞生物体生长、神经元死亡、金属离子应激、神经元死亡调控、昼夜节律、神经递质水平调控、前体代谢物和能量生成调控以及突触后膜电位调控等生物过程，集中在突触后膜、突触前膜、膜筏和膜微域等部位，作用于蛋白磷酸酶2A结合、单胺氧化酶活性、蛋白酶结合、初级胺氧化酶活性、一般转录起始因子结合、多巴胺结合和蛋白磷酸酶结合活性等方面。

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    图4  石菖蒲挥发油成分治疗CNS疾病的GO功能注释柱状图

    KEGG富集结果显示，石菖蒲治疗AD、PD、癫痫和抑郁症涉及85条通路，按P值升序排列，选取前20条通路做可视化处理，主要有8条神经系统相关通路，包括多巴胺能突触通路、PD通路、羟色胺能突触通路、AD通路、神经退行性疾病通路、可卡因成瘾通路、甲状腺激素信号传导通路和神经营养蛋白信号传导通路，此外还有9条癌症相关的通路包括癌症信号通路、前列腺癌通路、乳腺癌通路和3条代谢相关的通路。见图5。将靶点和通路数据导入Cytoscape 3.6.0构建“靶点-通路”网络。见图6。拓扑分析结果显示degree值由高到低的靶点依次为TP53、AKT1、mTOR、PIK3CA、CASP3和GSK3β等，石菖蒲挥发油成分可能主要通过上述通路和靶点干预CNS疾病。

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    图5  石菖蒲挥发油成分治疗中枢神经系统疾病的KEGG富集分析气泡图

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    图6  石菖蒲干预4种中枢神经系统疾病的“靶点-通路”网络

    蓝色三角形为通路；粉色菱形为靶点

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    2.6 分子对接验证结果

    从RCSB蛋白数据库下载TP53（2k8f）、AKT1（3o96）和mTOR（4jt6），分别与α-香附酮、菖蒲螺烯酮、马兜铃酮、异水菖酮、菖蒲螺酮烯、水菖蒲酮、桔利酮、异丁香酚甲醚、α-细辛醚和β-细辛醚进行分子对接。一般认为结合能<0时蛋白与配体可自由结合，结合能<-5 kcal/mol时蛋白与配体相互作用能力较强，结合能越低相互作用越强［

    39］。结果显示，石菖蒲挥发油中各活性成分与3个靶点的结合能为-8.6～-4.7 kcal/mol，其中与AKT1和mTOR靶点的结合能均<-5 kcal/mol，说明其相互作用较强。关键靶点与关键成分结合能力与网络药理学预测degree值排序基本一致。见表2和图7。

    表2  活性成分与关键靶点分子对接结合能
    化合物名称PubChem CIDCASdegree排名

    AKT1

    （kcal/mol）

    TP53

    （kcal/mol）

    mTOR

    （kcal/mol）

    α-香附酮（α-cyperone） 6452086 473-08-5 1 -8.5 -5.6 -6.8
    菖蒲螺烯酮（acorenone） 12480741 5926-05-8 2 -7.9 -5.3 -6.8
    马兜铃酮（aristolone） 165536 6831-17-0 3 -8.6 -5.0 -6.4
    异水菖酮（isoshyobunone） 5318673 21698-46-4 4 -7.8 -4.9 -6.3
    菖蒲螺酮烯（acoronene） 15558294 33983-45-8 5 -8.1 -5.2 -6.3
    水菖蒲酮（shyobunone） 5321293 21698-44-2 6 -7.6 -4.7 -6.6
    桔利酮（zierone） 12445048 6754-66-1 7 -7.5 -4.7 -6.6
    异丁香酚甲醚（methylisoeugenol） 637776 6379-72-2 8 -6.5 -4.9 -6.2
    α-细辛醚（α-asarone） 636822 2883-98-9 24 -6.6 -4.9 -6.0
    β-细辛醚（β-asarone） 5281758 5273-86-9 27 -6.3 -4.9 -5.9
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    图7  关键靶点和活性成分分子对接图

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    3 讨论

    本研究运用网络药理学技术获得石菖蒲干预AD、PD、癫痫和抑郁症的33个挥发油活性成分和61个靶点，其中23个靶点为4种CNS疾病的共同靶点。通过STRING数据库、BioGRID数据库和“靶点-通路”网络拓扑分析发现AKT1、TP53和mTOR为关键靶点。目前石菖蒲药理研究多集中在总挥发油或含量较高的β-细辛醚和α-细辛醚，而网络分析结果显示α-香附酮、菖蒲螺烯酮、马兜铃酮、异水菖酮、菖蒲螺酮烯、水菖蒲酮、桔利酮和异丁香酚甲醚为石菖蒲挥发油中治疗CNS疾病的关键成分，并且分子对接结果显示β-细辛醚和α-细辛醚与3个关键靶点的结合能力均弱于上述8种成分，各成分与关键靶点间结合能力的大小与网络药理学degree值排序基本一致。KEGG富集结果显示多巴胺能突触通路、PD通路、羟色胺能突触通路、AD通路、神经退行性疾病通路等通路为关键通路，还发现癌症类通路与神经系统病变有密切相关性。

    据报道，本研究中的关键靶点磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase， PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B， AKT/PKB）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）在调控细胞增殖、凋亡、代谢和血管生成等信号转导和生物学过程中发挥重要作用。PI3K家族对CNS疾病、肿瘤、糖尿病和白血病等均有影响［

    40-42］，主要调控下游蛋白如AKT1和mTOR等，同时为PI3K/AKT/mTOR通路激活的关键靶点，研究发现在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症中PI3K相关蛋白过度表达［43］。近年来研究表明，中药在对抗AD、PD、抑郁和其他神经元相关功能障碍疾病的应用越来越多，在神经退行性疾病的新兴靶点中，PI3K、AKT1和mTOR非常重要［44］。AKT1被认为是参与细胞存活和防止细胞凋亡信号转导的中心分子［45］，是一种通过PI3K调节的丝氨酸/苏氨酸激酶。当PI3K被激活时就会启动PI3K/AKT信号传导，将AKT1募集到质膜导致其构象变化，在磷酸肌醇依赖性激酶-1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2磷酸化后被激活，进一步磷酸化各种底物，有助于细胞生存、生长、增殖、迁移和血管生成［46］。AD、PD和抑郁症病理机制与脑内mTOR下调有关，癫痫病理机制与脑内mTOR激活有关［47-49］。DNA损伤的积累及其受伤的修复机制是CNS衰老的显著特征，而ATM可通过磷酸化下游的TP53等基因促进DNA损伤［50］。有学者通过Meta分析患有AD、PD等神经退行性疾病的患者，其患有脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、白血病的风险降低，而PD患者患有黑色素瘤的风险会增加［51-52］。

    综上所述，本文采用网络药理学方法和分子对接技术得到石菖蒲挥发油干预AD、PD、癫痫和抑郁症的共性关键成分、关键靶点和关键通路，为后续石菖蒲的药效物质基础研究及CNS疾病新药开发提供理论依据。

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