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Research progress of pharmacological actions of jujuboside A
Review | Updated：2023-02-14
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    • Research progress of pharmacological actions of jujuboside A

    • YANG Liping

      ,  

      HUANG Jiaxi

      ,  

      DENG Lijuan

      ,  
    • Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine   Vol. 37, Issue 1, Pages: 90-97(2023)

    • DOI：10.16306/j.1008-861x.2023.01.013    

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  • YANG Liping,HUANG Jiaxi,DENG Lijuan.Research progress of pharmacological actions of jujuboside A[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2023,37(01):90-97. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2023.01.013.

  •  
    Sections

    Abstract

    Jujuboside A （JuA） is the main component of saponin in Ziziphi Spinosae Semen. Domestic and foreign studies have shown that JuA has a wide range of pharmacological effects， such as sedation， sleep improvement， neuroprotection， memory improvement， heart protection， anti-oxidation， anti-inflammation， and anti-tumor. With the update of pharmacological research methods and techniques， the pharmacokinetics， pharmacological effects and related molecular mechanisms of JuA have been continuously discovered and further investigated. In this paper， the research progress of pharmacokinetics and pharmacological actions of JuA was elaborated, which can provide references for future researches.

    译

    酸枣仁为鼠李科植物酸枣（Ziziphus jujuba Mill.var spinosa （Bunge） Hu ex H.F.Chou 的干燥成熟种子［

    1］，又名枣仁、酸枣核，主产于陕西、河北等地。酸枣仁味甘、性平，入心、肝经，具有养心益肝、安神、敛汗、生津等作用［1］，多用于心阴不足引起的心悸、健忘、眩晕、失眠等症。酸枣仁始载于《神农本草经》：“养心、安神、敛汗，为之上品。”《本草纲目》记载：“主治虚汗烦渴，烦心不得眠，久服，可安五脏。”《名医别录》亦有记载：“主心烦不得眠，虚汗，烦渴，益气，补中，益肝气，坚筋骨，助阴气。”随着国内外学者对酸枣仁药材研究的深入，发现其主要药理活性成分酸枣仁皂苷A（jujuboside A，JuA）在镇静安神、改善睡眠、神经保护、抗氧化、抗炎等多方面具有显著的药理活性。

    近年来随着中医药现代化的迅速发展，中药科技工作者们对JuA做了大量的研究，包括药代动力学研究、药理活性及相关分子机制研究，但少有相关文献对近年来的研究进行系统性的总结与归纳。本文以JuA为酸枣仁的代表性活性成分，对其体内药代动力学、药理活性及相关分子机制等方面的研究进展进行归纳总结，以期对其后续研究提供参考依据。

    1 JuA的体内代谢途径及药代动力学

    庞萌萌等［

    2］在厌氧条件下将药物与人体粪便孵育液在体外共同培养，模拟人体肠道环境对JuA（见图1A）的代谢作用，发现JuA在人体粪便孵育液中代谢转化为酸枣仁皂苷B（Jujuboside B，JuB）。而JuA和JuB（见图1B）均为脂溶性较小的大分子化合物，难以通过肠道上皮细胞膜被人体吸收来发挥镇静安神作用，以此推测JuA在人体中的主要代谢吸收部位并不是大肠段甚至整个肠道环境。JuA同时具有亲水基团和亲油基团，相对分子质量大，且JuA含有较多糖配体，难以透过血脑屏障，水解为酸枣仁皂苷元则可透过血脑屏障。JuA 在大鼠体内呈现线性动力学特征，药物可能是以原型的形式或发生某种转化后大量存在与胃肠道中，或是通过其他途径发挥药效作用［3］。Song等［4］对JuA的体内外胃肠道吸收和代谢动力学进行研究，结果表明，大鼠体内生物利用度为1.32 %，即只有微量的JuA能够被吸收；其生物利用度低不是由于吸收不良而是代谢过程所致。马桂劼等［5］对JuA在大鼠体外胃内容物中的代谢产物进行了定性分析，结果显示JuA在胃内容物中有明显降解趋势，6 h后其降解百分数为55.63%。在样品中检测到3种代谢产物，初步推测为JuA脱去糖基后得到的酸枣仁皂苷元M3（见图1C）可能是JuA在胃内容物中的最终代谢产物。Liu等［6］利用液相色谱-质谱串联（LC-MS/MS）检测JuA的药代动力学参数，结果显示大鼠口服JuA 30 mg/kg后，其药代动力学符合二房模型。主要的药代动力学参数包括Kel、t（1/2β）、AUC0→36、AUC0→∞、Vd、Cltot、Tmax、Cmax等。研究表明，JuA在大鼠中被迅速吸收和消除。张妍［7］在体外研究中发现，JuA降解启动迅速，代谢特点符合一级动力学特点；体内研究发现，JuA口服灌胃给药生物利用度低，仅为1.319%。此外，JuA在大鼠十二指肠为药物的最佳吸收部位，且吸收速率由慢到快依次是空肠<回肠<结肠。

    fig

    图1  JuA、JuB与M3的化学结构式

    Fig. 1  Structural Formulas of JuA， JuB and M3

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    从上述研究可以猜测，JuA可能不是真正的活性形式，这为JuA生物活性的机制提供了新的见解。

    2 JuA的药理作用及分子机制研究

    2.1 镇静安神作用及分子机制

    不少研究表明JuA是酸枣仁发挥镇静安神作用的有效成分。已有研究报道，JuA对小鼠中枢神经系统具有显著的镇静作用，并且呈现明显的量效关系，但对戊四氮诱导的惊厥模型无活性［

    8-9］。Shou等［10］研究发现，大剂量的JuA可抑制青霉素钠（penicillin sodium，Na-PCN）诱导的大鼠海马CAl区神经元细胞兴奋。Zhang等［11］通过研究发现JuA抑制glutamate （Glu）介导的海马区兴奋性信号通路可能是通过抑制Glu介导的Ca2+内流。Lu等［12］研究JuA对Na-PCN诱导的过度兴奋的抑制作用，结果发现，与模型组相比，JuA（0.05 g/L和0.1 g/L）通过增加δ1和δ2条带的功率和降低功率谱密度的重力频率来抑制Na-PCN引起的脑电图激励效应，JuA显著降低了Na-PCN诱导的Glu升高。CHENG等［13］证实JuA具有抑制小鼠自发活动的作用，并调节小鼠海马区Mark3和Rpgrip1的转录。

    表1  JuA的镇静作用及其分子机制
    Tab. 1  The sedation effect of JuA and the underlying molecular mechanism
    实验对象模型诱导剂监测指标分子机制文献
    大鼠 Na⁃PCN 群峰电位变化

    抑制海马脑片

    CAI区兴奋性放电

    		［11］
    Glu浓度 抑制Ca2+的增加 ［11］
    皮质脑电图和Glu 浓度 增加δ1和δ2条带的功率，降低功率谱密度的重力频率 ［12］
    小鼠 - 海马基因表达差异 Mark和Rpgrip1上调 ［13］
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    2.2 改善睡眠作用及分子机制

    研究表明，JuA是酸枣仁改善睡眠作用的主要功效成分［

    14］。杨波等［15］在实验研究中发现JuA、JuB对睡眠剥夺果蝇的睡眠有一定改善作用，且JuA主要影响果蝇夜晚自主活动，而JuB主要改善果蝇的白天睡眠。刘晓岩等［16］以野生型CS品系7 d龄雄性果蝇为研究对象，利用果蝇活动监测系统，观察不同浓度JuA对果蝇睡眠影响的量效关系和时效关系。结果显示1 mg/mL剂量为最佳给药浓度，给药3 d为最佳给药时间，并可以明显延长果蝇白天平均睡眠的总时间和夜晚平均睡眠的总时间，增强果蝇的片段化睡眠。刘美玉等［17］在实验中选取2 d龄果蝇作为研究对象，以睡眠时间和睡眠-觉醒节律为指标，考察JuA对果蝇的干预，发现JuA能延长2、3 d龄果蝇的夜晚睡眠时间，缩短3 d龄果蝇的白天睡眠时间，改善在机械刺激剥夺下果蝇的睡眠-觉醒节律。研究表明，中枢神经系统（Central Nervous System， CNS）中的腺苷可诱导睡眠，其浓度的改变将导致睡眠和觉醒的改变［18］。魏琳等［19］发现JuA可以促进小鼠前额皮质中腺苷的释放，并同时降低小鼠的自主活动能力。Wang等［20］整合UPLC/ESI-SYNAPT-HDMS结合PCA、PLS-DA、OPLS-DA和Heatmap等模式识别方法，揭示了JuA的代谢特征和其治疗失眠的潜在药物靶点。

    γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid， GABA）系统是大脑中主要的抑制性神经递质系统，是许多临床使用的药物治疗失眠和焦虑的靶点。GABA A型（GABAA）受体是配体门控的氯离子通道，可以介导哺乳动物CNS的快速抑制性传递［

    21］。Chen等［3］通过研究推测JuA水解得到的酸枣仁皂苷元是介导GABAA受体的有效成分。You［22］利用RT-PCR技术研究了JuA对大鼠海马神经元细胞GABAA受体 mRNAs表达的影响，结果显示低剂量或高剂量JuA均可显著影响GABAA受体 mRNAs的α1、α5、β2亚型基因表达，同时JuA与地西泮相比成瘾性较低，因此有望成为长期治疗失眠症的新药。后有研究报道JuA不仅通过调节GABA受体亚单位mRNAs的表达，还通过下调肠黏膜系统相关炎症细胞因子的分泌，从而影响脑内神经细胞间细胞因子网络，发挥其特有的镇静催眠作用，这种机制与褪黑素类似［23］。而Feng［24］等研究发现JuA通过促进心肌线粒体COX表达介导膜电位恢复ATP酶活性改善失眠。

    2.3 神经保护作用及分子机制

    JuA就神经保护而言，已建成初步架构，对于脑保护、视神经节细胞保护、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）治疗有一定的研究，足以证明JuA对神经系统具有保护作用。研究报道，JuA能抑制脑组织Glu免疫组化阳性细胞的表达、减少神经元细胞的凋亡，JuA在脑缺血急性期能抑制脑内Glu的释放，增加GABA含量，对大鼠神经功能缺失症状有一定改善，具有脑保护作用［

    25-27］。这些研究为该药在脑缺血早期的治疗提供实验基础。林志雄等［28］探讨JuA对实验性急性高眼压（hyper-iutraoullar pressure， HIOP）鼠眼视网膜神经节细胞（ganglion cells， RGCs）的保护作用，以SD大鼠为研究对象，用生理盐水前房灌注法建立急性高眼压模型。结果显示，与正常组对比，JuA组THY⁃1 mRNA的表达在造模7d后明显降低，说明JuA可提高实验性HIOP鼠眼RGCs的存活率，对RGCs具有保护作用。陈霖等［29］研究发现JuA对1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium， MPP+）诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y损伤具有拮抗作用，为寻找治疗帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的有效药物活性成分提供了参考。张睿等［30］研究JuA对脂多糖（LPS）诱导BV-2小胶质细胞神经炎症发生的影响，结果显示JuA可抑制激活的BV-2细胞NO、TNF-α、IL-1β及ROS水平。此外，JuA干预的BV-2条件培养基可缓解神经炎症对HT-22海马神经元细胞的损伤。Liu等［31］发现用JuA处理侧脑室（intracerebroven-tricular，ICV）可显著减轻Aβ1-42诱导的小鼠学习记忆损伤，降低了海马中Aβ1-42的水平，显著抑制了乙酰胆碱酯酶和NO的活性，降低了ICV注射Aβ1-42处理的小鼠海马和大脑皮层中丙二醛的增加量。在Aβ1-42诱导的AD小鼠海马中观察到细胞核收缩、肿胀和偏心分散，但JuA明显改善了组织病理学损伤。此研究为JuA在AD中的临床应用提供了实验基础。后有研究表明JuA通过激活Axl/HSP90/PPARγ通路促进Aβ清除，从而改善AD的认知缺陷［32］。Chen等［33］通过实验也发现JuA能提高过表达APP595/596基因的小鼠海马神经干细胞模型的增殖能力，并促进其向神经元分化，为JuA用于治疗阿尔兹海默病提供实验基础。

    表2  JuA的神经保护作用及其分子机制
    Tab. 2  The neuroprotective effect of JuA and underlying molecular mechanisms
    模型模型制备作用分子机制文献
    SD大鼠 脑缺血再灌注损伤大鼠模型 减轻兴奋性毒性对神经元细胞损害，抑制神经元细胞的凋亡 抑制脑内Glu的释放，增强GABA的表达 ［25,27］
    抑制脑内Glu免疫组化阳性细胞的表达 ［26］
    急性高眼压模型 保护视网膜节细胞 使神经节细胞内升高Ca2+与钙调 蛋白结合数量减少，阻断细胞内正常的信号传导途径，抑制Glu的兴奋毒性 ［28］
    SH⁃SY5Y 细胞 MPP+诱导的PD模型 拮抗MPP+对细胞的毒性作用 - ［29］
    BV⁃2细胞 LPS刺激建立的神经炎症模型 对神经炎症造成的海马神经元损伤起抑制作用 可能与抑制细胞培养液中 NO、TNF⁃α、IL⁃1β释放水平和降低ROS含量有关 ［30］
    小鼠 Aβ1-42诱导的痴呆小鼠模型 降低了海马中Aβ1⁃42的水平，减轻小鼠学习记忆损伤 显著抑制了AChE和NO的活性，降低了小鼠海马和大脑皮层中丙二醛的增加 ［31］
    小鼠、BV2细胞 Aβ诱导的AD模型 改善APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷 通过激活Axl/HSP90/PPARγ通路促进Aβ清除 ［32］
    小鼠 过表达APP595/596基因的NSCs模型 提高APP⁃NSCs的增殖能力，并促进其向神经元分化 JuA可增大APP⁃NSCs的神经球直径，提高其BrdU阳性率 ［33］

    注：  “-”表示具体分子机制仍待进一步研究。

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    2.4 改善记忆作用及分子机制

    海马是人体进行记忆的地方，日常生活中短期记忆都会储存在其中，当重复提及同一事物，记忆会被存入大脑皮层中，成为永久记忆。以往亦有研究报道指出JuA对神经细胞和海马神经元具有保护作用［

    30-31］，提示JuA可能具有改善学习记忆作用。Zhang等［34］采用Y-迷宫和被动回避实验，考察酸枣仁水溶性提取物对小鼠记忆和学习性能的影响，发现该提取物在改善乙醇诱导的记忆提取障碍小鼠的记忆方面发挥了良好的作用，并可能在一定程度上有助于提高学习能力。用HPLC-MS/MS测定提取物中主要成分为纺球蛋白、JuA和JuB，推测可能是其活性的主要原因。Tabassum等［35］发现JuA可以抑制睡眠剥夺诱导的微型兴奋性突触后电流增强，并防止APP/PS1小鼠的记忆损伤。全细胞膜片钳实验提示，JuA可能通过激活GABA能抑制降低SD诱导的APP/PS1小鼠兴奋性突触传递增强而发挥作用。

    2.5 心脏保护作用及分子机制

    动物实验证实酸枣仁提取物有抗实验性快速心律失常作用［

    36］，多个研究探讨JuA抗心律失常的生理机制。邓伟等［37］采用全细胞膜片钳技术，观察不同浓度的JuA大鼠单个心室肌细胞膜L-型钙电流（L-type calcium， ICa-L）通道的作用，结果表明JuA能够影响ICa-L通道。亦有研究报道JuA对缺血再灌注损伤大鼠心律失常具有保护作用，可抑制再灌注损伤后大鼠心肌组织Bcl-2降低和Bax表达的升高［38］。黄宜生等［39］采用JuA预处理体外培养的新生大鼠心肌细胞，观察其对过氧化氢作用后心肌细胞的保护作用，结果表明JuA可抑制过氧化氢诱导心肌细胞损伤，这可能与其抑制线粒体信号通路中caspase-3及caspase-9的活性有关。Han等［40］用异丙肾上腺素（isoproterenol， ISO）处理H9C2细胞以诱导细胞损伤，后用JuA预处理细胞，观察其对细胞活力、形态变化及PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响。研究表明JuA通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路保护H9C2细胞免受ISO诱导的损伤。而Wan等［41］研究发现JuA通过调节MAPK和AKT信号通路，可减弱去甲肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞凋亡。

    2.6 抗氧化作用及分子机制

    抗氧化剂使自由基的生成与消除处于一个动态平衡之中而防止体内发生氧化损伤［

    42］，近年来有研究表明JuA具有抗氧化作用。王相等［43］在酸枣不同部位提取物指标成分测定及体外抗氧化活性研究中，以JuA、JuB、白桦脂酸等为皂苷类指标成分进行含量测定，并对其以Vc作为阳性对照进行总还原能力、羟自由基清除能力、DPPH自由基清除能力的研究。结果表明，酸枣仁有体外抗氧化活性。Wu等［44］利用一种新的毛细管电泳方法，分别研究超氧化物歧化酶与JuA或JuB对血清基质清除超氧阴离子自由基的协同作用，JuA和JuB在血清基质中的半抑制浓度值分别为157.67 mg/L和31.60 mg/L，均与超氧化物歧化酶清除超氧阴离子自由基有协同作用。此外，有研究报道JuA对LPS诱导的星形胶质细胞氧化损伤具有一定的保护作用［45］。李泽等［46］在酸枣仁-茯苓共发酵的抗氧化活性增强机制研究中发现发酵过程可显著提高酸枣仁总酚、总皂苷、总多糖等活性成分含量。

    2.7 抗炎作用及分子机制

    张睿等［

    30］研究JuA对LPS诱导BV-2小胶质细胞神经炎症发生的影响，结果显示JuA可抑制激活的BV-2细胞NO释放水平。李冰洁［47］在JuA对LPS诱导星形胶质细胞C6神经炎症反应机制的研究中发现JuA通过促进Nrf2进入细胞核并激活其信号通路下游相关蛋白血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1， HO-1）、NQO1和GCLC，降低细胞核内NF-κB/p65表达，对细胞发挥抗炎抗氧化的神经保护作用。从上述研究可知JuA通过影响NO和Nrf2而对炎症有一定的抵抗作用。有研究［48］表明JuA可以通过抑制炎症和调节自噬来减轻脓毒症引起的心肌病。

    2.8 抗肿瘤作用及分子机制

    恶性肿瘤已成为严重影响全球人民平均寿命的重要原因之一，抗肿瘤药物的研究越来越受到人们的关注。徐吉敏等［

    49］观察不同浓度JuA对体外培养人肝LO2细胞、肝星状细胞HSC-T6和人肝癌细胞SMMC-7721的增殖抑制作用，结果表明JuA对LO2和HSC-T6细胞无明显毒副作用，但显抑制SMMC-7721细胞的增殖。

    Wang等［

    50］研究JuA在多种肺癌细胞系中具有良好的抗肿瘤活性，且JuA通过细胞周期阻滞、增殖抑制、干性抑制和衰老促进等途径抑制肺癌的发生发展，延长小鼠体内生存时间。此外，JuA与FAT4直接结合并激活，随后激活FAT4-HIPPO通路，抑制YAP核转位。FAT4的敲除减弱了JuA对HIPPO信号、YAP核转位、细胞增殖和细胞衰老的影响；另外，JuA还可能通过激活免疫能力来降低肿瘤发生情况［51］，这为JuA作为靶向FAT4-HIPPO-YAP通路的NSCLC治疗药物提供一定的理论依据。后有研究［52］发现50 μmol/L JuA对胶质瘤U251细胞具有明显的毒性作用，可促使U251细胞凋亡。

    2.9 其他药理作用

    酸枣仁还具有抗抑郁［

    53］、降压调脂［54］、促进骨骼增高［55］、抗血小板聚集［56］和抗肾小球细胞凋亡［57］作用。研究表明JuA可能通过增加BDNF、TrkB、CREB的蛋白质表达水平和提高海马细胞的活力而在小鼠中表现出潜在的抗抑郁作用［53］。朱建丽等［54］研究发现JuA可改善高脂肥胖幼鼠血脂水平，纠正血管内皮功能障碍，其作用可能与下调TLR/NF-κB炎症信号通路有关。张兵等［55］通过体外细胞实验探讨JuA对小鼠MC3T3-E1成骨细胞增殖分化的影响，结果表明其促进MC3T3-E1成骨细胞增殖，减少细胞凋亡，提高细胞分化程度与成骨效率。万蒞等［56］在兔体外血小板聚集实验中发现，JuA能有效抑制花生四烯酸、二磷酸腺苷和血小板因子-4（platelet factor-4，PF-4）诱导的血小板聚集，能显著降低血清血小板活化因子、P-选择素和PF-4的含量，JuA具有明显的抗血小板聚集活性。有研究报道JuA可以抑制糖尿病模型大鼠肾小球细胞凋亡，可能与内源性线粒体通路和TGF-β1 mRNA的表达有关［57］。

    3 小结与展望

    酸枣仁长期以来应用于临床治疗失眠，JuA是其重要的活性成分之一。JuA除了镇静催眠外，近年亦被大量实验证明其有多种药理活性，如神经保护、改善记忆、心脏保护、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等，还有更多的可能性等待被挖掘。但目前仍存在以下问题：①至今为止，JuA药理作用的研究发展还处于属于初步阶段，机制研究不够透彻，需要进行进一步的实验探索，在基因与分子水平上完善药理作用机制的研究；②多数研究集中在动物实验方面，临床研究较少，缺乏临床观察数据，从动物实验走向临床观察是未来研究的一大方向，也是必然的方向；③分析现有研究发现缺乏JuA与其他药物成分联合使用的药理活性研究。如果能在临床上充分发挥JuA多靶点、多途径的作用，那将对相关疾病的治疗产生积极的作用。本文对JuA的药动学及药理作用研究进展进行综述，为未来JuA的相关研究提供参考。治疗疾病是医学从古至今的目的，希望在未来投入更多在临床的药物是我国自豪的中药。

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