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Exploring mechanism of Fructus Arctii on diabetic nephropathy based on network pharmacology and molecular docking
Experiment Research | Updated：2022-08-29
|

    • Exploring mechanism of Fructus Arctii on diabetic nephropathy based on network pharmacology and molecular docking

    • CHEN Kanjun

      ,  

      WANG Lili

      ,  

      DOU Danbo

      ,  
    • Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine   Vol. 36, Issue S1, Pages: 196-203(2022)

    • DOI：10.16306/j.1008-861x.2022.S1.043    

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  • CHEN Kanjun,WANG Lili,DOU Danbo.Exploring mechanism of Fructus Arctii on diabetic nephropathy based on network pharmacology and molecular docking[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2022,36(S1):196-203. DOI： 10.16306/j.1008-861x.2022.S1.043.

  •  
    Sections

    Abstract

    Objective： To explore the potential active components and mechanism of Fructus Arctii on diabetic nephropathy.

    译

    Methods

    The active components， targets and two-dimensional structure diagram of Fructus Arctii were collected through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP）. The related targets of diabetic nephropathy were obtained from TTD database， Drugbank database， GeneCards database and OMIM database， the repeated targets were eliminated， and then the Uniprot ID of each target was determined in combination with Uniprot database. On the basis of data from String database， the topological value of PPI network is calculated by the Network Analyzer and cytoHubba plugin of Cytoscape 3.7.0 software， and the topological network diagram for important targets is constructed. The network diagram of “active ingredient-target-pathway” is drawn. The core targets were imported into Metascape database for GO biological process enrichment analysis and KEGG analysis. The crystal structure of key target protein was downloaded from RSCB database， docked by AutoDock， and visualized by Pymol software.

    译

    Results

    Fructus Arctii has 8 active components and 80 main targets， and 34 targets were obtained after intersection with diabetic nephropathy targets. The core targets include transcription factor AP-1 （JUN）， tumor necrosis factor （TNF）， serine-threonine kinase （AKT1）， catenin protein beta 1 （CT-NNB1）， vascular endothelial growth factor A （VEGFA）， mitogen-activated protein kinase （MAPK8）， vascular cell adhesion molecule-1 （VCAM1）， nitric oxide synthase 2 （NOS2）， intercellular adhesion molecule-1 （ICAM1） and E-selectin （SELE）. Thirty GO items were obtained by GO enrichment analysis， and the top 10 main pathways were selected by KEGG pathway enrichment including fluid shear stress and atherosclerosis， advanced glycosylation end products （AGEs）-receptor of AGEs （RAGE） signaling pathway in diabetic complications， cancer pathway， tumor necrosis factor signaling pathway， Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus infection， non-alcoholic fatty liver disease， Interleukin-17 signaling pathway， C-type lectin receptor signaling pathway， toxoplasmosis， proteoglycan in cancer， etc. It is speculated that AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications is the most closely related to diabetic nephropathy. The results of molecular docking showed that the active components of Fructus Arctii docked with multiple targets， and the binding energy between β-sitosterol and AKT1， kaempferol and TNF was low.

    译

    Conclusion

    Fructus Arctii may treat diabetic nephropathy through multiple components， multiple targets and multiple pathways.

    译

    糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）是糖尿病微血管病变最常见的并发症之一，以不同程度的蛋白尿和进行性肾功能减退为主要表现［

    1］。根据文献报道，我国糖尿病患者合并肾病的情况普遍、患病率高，且由于糖尿病肾病所导致的终末期肾脏病（end-stage renal disease， ESRD）发病率逐年上升，已经成为慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）的主要病因之一［2］。

    DN的发病机制与糖代谢异常、炎性反应、氧化应激［

    3］、肾脏纤维化［4］等相关。目前，西医治疗［5］主要包括生活方式的管理，以及在严格控制血糖、血压、血脂和尿酸等指标的基础上，使用肾素-血管紧张素系统抑制剂和使用改善肾脏微循环的药物等方法治疗。对于进入ESRD的DN患者，目前西医主要采取肾脏替代治疗。

    中医对于DN的病因病机可大致概括为脾肾两虚、痰湿瘀阻［

    6-9］。中医治疗以益脾肾、通肾络［10］、泄肾浊等［11］为主。据报道，陈以平教授常常在DN治疗中运用牛蒡子［12］。马松涛等［13］在一项多中心临床研究中发现牛蒡子苷可以减少DN患者的24 h尿微量白蛋白和尿蛋白定量，证实牛蒡子对于延缓DN病情具有一定作用。但是，目前关于牛蒡子治疗DN机制的研究较少，本研究借助网络药理学探索牛蒡子治疗DN的潜在机制，并运用分子对接技术在分子层面验证可能的药理学机制，为后续研究提供参考。

    1 资料与方法

    1.1 牛蒡子化学成分的筛选及其靶点的预测

    在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http：//tcmspw.com/）中以“牛蒡子”作为关键词，并以类药性（drug-likeness， DL）≥0.18和口服生物的利用度（oral bioavailability， OB）≥30%作为筛选条件，采集牛蒡子的活性成分及二维结构图，记录活性成分的靶点数量。通过Uniprot数据库（https：//www.uniprot.org/）确定各靶点的Uniprot ID。

    1.2 糖尿病肾病疾病靶点的预测

    以“diabetic nephropathy”作为检索词，分别检索TTD数据库（Therapeutic Target Database，https：//db.idrblab.org/ttd/）、Drugbank数据库（https：//www.drugbank.ca/）、GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）和在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM，https：//omim.org/），获取DN疾病相关靶点，剔除重复的疾病靶标，结合Uniprot数据库，整理成DN疾病靶标数据库。将牛蒡子主要活性成分的预测靶点与糖尿病肾病靶点进行交集分析并绘制韦恩图，提取牛蒡子与糖尿病肾病的交集靶点。

    1.3 蛋白质相互作用网络构建

    将牛蒡子与糖尿病肾病的交集靶点导入String数据库（https：//string-db.org/），得到蛋白质相互作用（PPI）信息。限定物种为“Homo sapiens”（人），最低相互作用评分设置为高置信度（high confidence 0.700），其余参数为默认设置，得到牛蒡子作用于DN的PPI核心网络。利用Cytoscape 3.7.0软件中的Network Analyzer和cytoHubba插件对PPI网络计算拓扑结构值，选取度值前10位的Hub基因。

    1.4 靶点的通路分析

    将上述预测的核心靶点导入Metascape数据库（http：//metascape.org/），限定物种为“Homo sapiens”，经数据库检索和转化操作，进行GO（gene ontology）生物过程富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）代谢通路富集分析，通过P值筛选显著性高的GO功能和KEGG信号通路，从而预测牛蒡子治疗DN的作用机制。

    1.5 “活性成分-靶点-通路”网络的构建

    将上述药物活性成分、预测的靶点、筛选的通路结果导入Cytoscape 3.7.0软件，通过“Layout”调整布局分布、“Fill Color”调整颜色、“Node Shape”调整边框形状、“Mapping Type”调节图标大小，“Transparency”调节透明度，导出“活性成分-靶点-通路”网络图。

    1.6 分子对接验证

    从RSCB数据库（http：//www.rcsb.org/）下载关键靶蛋白的晶体结构，运用AutoDock软件删除靶蛋白的水分子，分离配体与受体，添加非极性氢，计算Gasteriger电荷，保存为pdbqt格式的文件。从TCMSP网站下载化合物mol2格式，运用Pymol转化为pdb格式，运用AutoDock添加原子电荷，分配原子类型，所有柔性键均默认可旋转，按照pdbqt格式进行保存，作为对接配体并进行对接。采用Pymol软件对结果进行可视化处理。

    2 结果

    2.1 牛蒡子活性成分及潜在靶点

    通过TCMSP数据库搜索牛蒡子的化学成分和作用靶点，以类药性≥0.18、口服生物利用度≥30%为筛选条件，共得到有效成分8个，对应靶点149个（见表1）。删除重复值后，得到靶点80个。

    表1  牛蒡子的活性成分的基本信息
    MOL ID化合物名称DLOB靶点数量
    MOL010868 新牛蒡子苷A（neoarctin A） 0.27 39.99 0
    MOL000522 牛蒡子苷（arctiin） 0.84 34.45 10
    MOL000358 β-谷甾醇（beta-sitosterol） 0.75 36.91 38
    MOL000422 山柰酚（kaempferol） 0.24 41.88 63
    MOL001506 角鲨烯（supraene） 0.42 33.55 0
    MOL002773 β-胡萝卜素（beta-carotene） 0.58 37.18 22
    MOL003290 （3R,4R）-3,4-双[（3,4-二甲氧基苯基）甲基]氧代-2-酮｛（3R,4R）-3,4-bis[（3,4-dimethoxyphenyl）methyl]oxolan-2-one｝ 0.48 52.30 16
    MOL007326 洋蓟素（cynarin） 0.68 31.76 0
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    2.2 糖尿病肾病相关靶点

    通过TTD数据库、Drugbank数据库、GeneCards数据库与OMIM 数据库查找并去除重复值后，共得到875个靶点。将牛蒡子与DN相关靶点进行交集并绘制韦恩图，如图1所示，共有靶点34个。

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    图1  牛蒡子对糖尿病肾病靶点的韦恩图

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    2.3 PPI网络构建与分析

    在String数据库导入34个互作靶点（见图2），PPI网络分析可见 34个节点，共133 条边，其中平均节点度值为7.82，平均局部聚类系数为 0.616，P<1.0×10-16，说明该组交集靶点与随机相似靶点组合相比具有显著差异。如表2和图3所示，牛蒡子与DN相互作用的Hub靶点包括转录因子AP-1（JUN）、肿瘤坏死因子（TNF）、丝/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、钙黏蛋白相关蛋白（CT-NNB1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、有丝分裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、血管细胞粘附分子-1（VCAM1）、一氧化氮合成酶2（NOS2）、胞间粘附分子1（ICAM1）、E-选择素（SELE）。

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    图2  牛蒡子与糖尿病肾病共有靶点PPI网络

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    表2  Hub度值前10位的基因
    顺序靶点名称度值
    1 JUN 23
    1 TNF 23
    3 AKT1 18
    3 CTNNB1 18
    5 VEGFA 13
    6 MAPK8 10
    7 VCAM1 8
    8 NOS2 6
    8 ICAM1 6
    8 SELE 6
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    图3  牛蒡子与糖尿病肾病互作靶点拓扑网络图

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    2.4 核心靶标的GO富集分析

    通过GO功能富集分析，互作靶点与719个生物过程相关，与21个细胞组分相关，与48个分子功能相关。选取P<0.01的前10条GO条目进行条形图绘制，如图4所示。生物过程主要富集在血管形态发生、对脂多糖的反应、脱氧核糖核酸结合转录因子活性调节、血管再生、血管发育、与细菌来源分子的反应、脉管系统发育、心血管系统发育、内皮细胞增殖的调节、对氧气水平的反应等；细胞组分主要富集在薄膜筏、膜微域、膜区域、薄膜侧面、细胞质核周区、小凹、质膜外侧、质膜筏、质膜蛋白复合物、细胞外基质；分子功能主要包括结合血红素和四吡咯，改善氧化还原酶活性，结合或还原分子氧，作用于CH或CH2基团，结合肿瘤坏死因子受体、结合核糖核酸聚合酶II转录因子，结合辅因子和脂质等。

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    图4  GO功能富集分析

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    2.5 核心靶标的KEGG通路富集分析

    通路富集分析发现，此34个核心靶点显著富集在101条通路上，选取P<0.01的前20条通路并绘制气泡图，如图5所示。其中前10条主要通路包括流体切应力与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的晚期糖基化终末产物（AGEs）-糖基化终末产物受体（RAGE）信号通路、癌症的途径、肿瘤坏死因子信号通路、卡波济肉瘤相关疱疹病毒感染、非酒精性脂肪性肝病、白介素（IL）-17信号通路、c型凝集素受体信号通路、弓形体病、癌症中的蛋白聚糖等。其中，与DN关系最为密切的通路可能是糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路。

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    图5  共有靶点的KEGG通路富集分析气泡图

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    2.7 “活性成分-靶点-通路”网络分析

    “活性成分-靶点-通路”网络如图6所示，选择 KEGG 富集中与DN发生、发展相关的9条信号通路，集中展示牛蒡子作用靶点所在通路。5个主要活性成分可能作用于 34个靶点，并在9条信号通路中发挥作用，表明牛蒡子可能通过多成分、多靶点、多通路抑制DN的发生、发展。

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    图6  “活性成分-靶点-通路”网络图

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    2.8 分子对接验证

    本研究以结合能≤-5 kJ/mol作为筛选标准，并设定配体与受体结合能的构象越稳定能量越低。选择排名前五的核心靶点与活性成分相对接，具体结果见表3。其中β-谷甾醇与AKT1、山柰酚与TNF的结合能较低，说明其结构稳定，结合活性较高。采用Pymol软件对其进行可视化处理，结果见图7。β-谷甾醇与AKT1的互作残基中配体可与GLU-9形成氢键；山柰酚与TNF互作残基中配体可与GLN-102、ARG-103形成氢键。

    表3  牛蒡子活性成分和核心白蛋白的结合能
    活性成分结合能（kJ/mol）
    JUNVEGFACTNNB1TNFAKT1
    β-谷甾醇 -17.279 92 -14.267 44 -18.284 08 -18.911 68 -30.375 84
    山柰酚 -14.853 20 -14.016 40 -11.213 12 -24.769 28 -16.652 32
    牛蒡子苷 -4.644 24 -5.146 32 -8.158 80 -20.920 00 -0.962 32
    β-胡萝卜素 -20.083 20 -20.627 12 -19.748 48 -19.371 92 -17.447 28
    （3R,4R）-3，4-双[（3,4-二甲氧基苯基）甲基]氧代-2-酮 -12.175 44 -2.886 96 -12.008 08 -21.338 40 -12.259 12
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    图7  牛蒡子活性成分与核心靶蛋白分子对接示意图

    3 讨论

    现代研究发现牛蒡子具有降糖以及改善肾功能的作用。动物实验证明，经过治疗12周后，治疗组大鼠肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白低于模型组［

    14］；模型组的空腹血糖及糖化血红蛋白明显高于治疗组。其机制可能与增加足突蛋白mRNA的表达来调控肾小球滤过屏障蛋白有关［15］。

    本研究发现牛蒡子的5个活性成分与34个DN疾病相关靶点相关性较为密切。分子对接发现β-谷甾醇、山柰酚、牛蒡子苷、β-胡萝卜素、牛蒡子苷与DN疾病靶点可部分或全部对接成功。

    β⁃谷甾醇具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用［

    16］。研究发现β⁃谷甾醇可降低心肌缺血再灌注损伤模型大鼠血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α，以及丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）水平，改善血清中超氧化物歧化酶（SOD）水平［17］。说明β⁃谷甾醇可以缓解氧化应激和炎症反应对机体的损伤。

    山柰酚具有减少糖尿病肾损伤的作用。研究发现［

    18］，山柰酚干预10周能降低DN小鼠肾功能指标，如24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（SCr）及炎症指标，如IL-6和TNF-α，其机制与磷酸化核因子κB p65（p-NF-κBp65）、磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）及核因子κB抑制蛋白α激酶（IKKα）的蛋白表达水平有关。汤丽华等［19］同样发现，经山柰酚作用后治疗组大鼠肾组织损伤明显减轻，其机制与减少凋亡细胞数目、降低炎症因子水平（IL-18、IL-1β等）及相关蛋白表达水平［半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9（caspase-9）、Nod样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）等］有关。说明山柰酚可通过减少炎症反应对2型糖尿病早期的肾脏损害起到保护作用。其次，山柰酚可以通过调节大鼠肾系膜细胞的增殖、纤维化来改善DN的损伤。实验发现细胞纤维连接蛋白（FN）、结缔组织生长因子（CTGF） mRNA和蛋白表达水平都受到山柰酚的抑制［20］。其机制与山柰酚能够控制高糖诱导的p-p38MAPK蛋白的表达上调有关。另外，山柰酚具有抑制肾小球内皮细胞氧化应激的作用。研究发现，运用山柰酚治疗后ROS含量、氧化应激基因的表达水平、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）、BCL-2相关的X蛋白（BAX）、电压依赖型阴离子孔道蛋白（VDAC1）的mRNA表达水平均明显降低［21］。

    牛蒡子苷可以改善肾功能、调节血糖、减少尿蛋白，且研究发现DN大鼠经牛蒡子治疗后SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平提高，而MDA水平则明显下降，提示牛蒡子苷可以减少氧化应激反应［

    22］。此外，牛蒡子苷可以改善DN的肾脏病理，使大鼠肾组织足细胞裂孔膜蛋白和mRNA的表达增加，提示牛蒡子苷可以调控肾小球滤过屏障中相关蛋白的表达［23］。另外，研究证实牛蒡子苷可以减少小鼠足细胞上皮－间充质转分化（EMT），延缓肾脏纤维化［24］。

    本研究发现JUN、TNF、AKT1等是DN的核心靶点。c-JUN是c-JUN氨基末端激酶（JNK）的主要下游因子，且JNK信号与多种肾脏疾病发生和发展密切相关。研究发现［

    25］高糖环境可活化JNK信号通路，通过磷酸化转录因子和其他目的因子来调节基因转录，导致足细胞功能异常并促使蛋白尿发生。而通过抑制TAK1-JNK信号通路研究发现，糖尿病肾病大鼠单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-1β、TNF-α、JNK的表达明显升高，提示通过减少肾组织内巨噬细胞浸润、活化和炎症因子释放可以降低糖尿病肾病大鼠蛋白尿，改善肾脏炎症反应［26-27］。另外，PI3K/AKT在信号转导系统中起着重要的作用，活化的PI3K/AKT参与细胞增生、分化、移行等过程的调节［28］。研究发现AKT1和丝/苏氨酸蛋白激酶2（AKT2）蛋白及mRNA在正常大鼠肾皮质少量表达，而在DN各组大鼠中表达增加，提示AKT1和AKT2可能参与了肾小管上皮细胞转分化过程，从而促进了DN的发生发展［29］。

    本研究通过KEGG富集发现，与DN关系最为密切的通路可能是糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路，通过KEGG绘制通路图，见图8。高糖刺激下生成的AGEs与细胞膜上的RAGE 结合，激活 AGE-RAGE轴［

    30］。AGE-RAGE信号通路能激活NF-κB核转录因子，可引起大量黏附分子、生长因子、促炎细胞因子等的表达和释放，最终引起慢性细胞活化和组织损伤。同时激活的NF-κB也会进一步增强RAGE的表达从而重复该过程，加重氧化应激反应，造成细胞损伤［31］。其次，AGE-RAGE信号通路可以刺激VEGF，能够在体内诱导血管新生且增加血管的通透性，引起蛋白尿。且AGE-RAGE信号通路能增强转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，其通过控制蛋白酶的合成和降解而导致肾小球细胞外基质的产生以及肾小管上皮间质化，并最终造成肾脏组织纤维化［32］。同时，AGE-RAGE信号通路能上调系膜细胞 MCP-1表达促进单核细胞浸润和迁移，增加血管通透性，导致肾小球损伤。且能激活单核细胞和巨噬细胞，使休眠状态下的纤维细胞转化为成纤维肌细胞，促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化。最重要的是，AGE-RAGE信号通路激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶后，能产生大量的ROS，ROS在体内蓄积会引起机体血管收缩、促凝血状态和氧化损伤［33］。

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    图8  糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路

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    综上所述，牛蒡子活性成分与多个靶点对接成功，可作用于动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路IL-17信号通路、IL-17信号通路等多条通路，最为密切的应为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路，能减少细胞炎症及氧化应激反应，从而减少肾脏纤维化和尿蛋白，起到改善肾功能，保护肾脏的作用。但本研究仅查阅了相关文献和进行了数据分析，存在一定的局限性，未来可进行相关实验来进一步验证本研究的结果，以期为DN的研究提供方向和思路。

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