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Clinical efficacy of Xinglou Chengqi Decoction in treatment of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm⁃heat and bowel⁃repletion type based on “brain⁃gut interaction” theory
Clinical Research | Updated:2022-11-01
    • Clinical efficacy of Xinglou Chengqi Decoction in treatment of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm⁃heat and bowel⁃repletion type based on “brain⁃gut interaction” theory

    • CHEN Shixuan

      ,  

      CHENG Yisheng

      ,  

      LIN Chuyong

      ,  

      CHEN Wenci

      ,  

      WANG Ce

      ,  

      HUANG Qiyao

      ,  

      ZHU Bin

      ,  

      XU Qingqing

      ,  

      JIANG Xia

      ,  

      JI Jing

      ,  
    • Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine   Vol. 36, Issue 5, Pages: 12-16(2022)
    • DOI:10.16306/j.1008-861x.2022.05.003    

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  • CHEN Shixuan,CHENG Yisheng,LIN Chuyong,et al.Clinical efficacy of Xinglou Chengqi Decoction in treatment of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm⁃heat and bowel⁃repletion type based on “brain⁃gut interaction” theory[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2022,36(05):12-16. DOI: 10.16306/j.1008-861x.2022.05.003.

  •  
    Sections

    Abstract

    Objective: To observe the clinical efficacy of Xinglou Chengqi Decoction in the treatment of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm-heat and bowel-repletion type based on the theory of “brain-gut interaction”.

    Methods

    A total of 144 patients of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm-heat and bowel-repletion type were included, and randomly divided into the treatment group and control group, 72 cases in each group. All the patients were treated with basic treatment of ischemic stroke and donepezil hydrochloride tablets orally. Based on above, the patients in the control group were orally treated with lactulose oral solution and the patients in the treatment group were orally treated with Xinglou Chengqi Decoction, with a course of 30 d. Before treatment and after 30 and 90 d of treatment, the scores of mini-mental state examination (MMSE) in the two groups were evaluated. After 90 d of treatment, the effect of cognitive function improvement was compared between the two groups. Before treatment and after 30 and 90 d of treatment, the expression levels of serum 5-hydroxytryptamine (5-HT), calcitonin gene-related peptide (CGRP) and motilin (MTL) were detected.

    Results

    During the course of research, 5 patients in the control group and 7 patients in the treatment group were eliminated and shed off, finally 67 patients in the control group and 65 patients in the treatment group were included in the statistical analysis. ①After 90 d of treatment, the scores of MMSE in the two groups were increased compared with those before treatment (P<0.05), and the score of the treatment group was higher than that of the control group (P<0.05). ②After 90 d of treatment, the total effective rates on cognitive function improvement of the treatment group and the control group were 89.23% and 74.63% respectively, and the effect of the treatment group was better than that of the control group (P<0.05). ③After 30 d of treatment, the levels of 5-HT, CGRP and MTL in the two groups were increased compared with those before treatment (P<0.05), and the levels of above indexes in the treatment group were higher than those in the control group (P<0.05). After 90 d of treatment, the levels of 5-HT, CGRP and MTL in the treatment group were increased compared with those before treatment (P<0.05), the levels of 5-HT and MTL in the control group were also increased compared with those before treatment (P<0.05), and the levels of 5-HT, CGRP and MTL in the treatment group were higher than those in the control group (P<0.05).

    Conclusion

    Based on the conventional western medicine, Xinglou Chengqi Decoction can effectively improve the cognitive function in patients of cognitive impairment after ischemic stroke with phlegm-heat and bowel-repletion type, and regulate the expression levels of serum brain-gut peptide indexes, thus play the effect of “brain-gut interaction”.

    认知障碍是缺血性中风常见的后遗症,严重影响患者的康复疗效,降低生活质量,缩短生存时间,且增加了家庭和社会的负担。因此,早期识别和治疗中风后患者存在的认知障碍具有重要的现实意义。“脑肠互动”理论是近十余年来用以解释大脑与胃肠道系统之间密切关系的学说,有研究证实,脑肠肽在沟通大脑与胃肠道之间扮演着双向调控的角色

    1。中医学认为,中风者猝然发病,六腑不通,中焦运化失常,痰浊内聚,蕴而化热,故痰热腑实乃成。星蒌承气汤为治疗痰热腑实型中风“上病下治”的代表方剂,具有调节中风后胃肠功能障碍、改善神经功能缺损的作用2-3,然而,星蒌承气汤对中风后认知障碍的疗效目前尚缺乏足够的证据支持。本研究采用随机对照的方法,基于“脑肠互动”理论,探讨星蒌承气汤改善痰热腑实型缺血性中风后认知障碍患者的认知功能和血清脑肠肽水平的疗效,以期为临床防治中风后认知障碍提供客观依据。

    1 资料与方法

    1.1 诊断标准

    1.1.1 西医诊断标准

    参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》

    4拟定缺血性中风的诊断标准,且经头颅CT或MRI检查确诊;参照《卒中后认知障碍管理专家共识》5拟定中风后认知障碍的诊断标准。

    1.1.2 中医辨证标准

    参照《中风病诊断与疗效评定标准》

    6拟定中风病痰热腑实型辨证标准,具体如下:半身不遂,口舌歪斜,言语謇涩或不语,感觉减退或消失,头痛目眩,咯痰或痰多,腹胀便干、便秘,舌质暗红、苔黄腻,脉弦滑或偏瘫侧脉弦滑而大。

    1.2 纳入、排除及剔除、脱落标准

    1.2.1 纳入标准

    符合上述缺血性中风及中风后认知障碍的诊断标准,且简易智能状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分≤24分;符合上述中风病痰热腑实型辨证标准;中风发生后72 h内入院;年龄>30岁;意识清楚,能单独完成神经心理学评估;自愿受试,并签署知情同意书。

    1.2.2 排除标准

    由于脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者;合并有心血管、肝、肾、造血系统、免疫系统等严重原发性疾病者;既往认知功能下降或痴呆、精神异常、严重酗酒者;既往存在消化道出血、功能障碍及肿瘤患者。

    1.2.3 剔除、脱落标准

    不符合纳入标准而被误入者;抵触中医药治疗,或依从性差、不遵医嘱服药、自行加用化痰通便中西药物者;不按时随访者;发生病情变化、严重不良事件或并发症等影响研究者;自行中途退出者。

    1.3 一般资料

    本研究纳入病例来源于2020年9月至2021年11月在温州市中西医结合医院就诊的296例缺血性中风后认知障碍患者,其中痰热腑实型患者172例,最终纳入本研究者144例。采用随机数字表将纳入患者随机分配至治疗组和对照组,每组各72例。本试验已在中国临床试验注册中心注册(编号:ChiCTR2000040910),并获得温州市中西医结合医院伦理委员会审批通过[批号:伦研批快(2020-13)号],所有受试者或其直系亲属均签署知情同意书。

    1.4 治疗方法

    缺血性中风的基础治疗参考相关指南

    4,主要包括控制血压和血糖、调节血脂、抗血小板聚集或抗凝、营养神经、改善脑循环等。针对中风后认知障碍,给予盐酸多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司,规格:5 mg/片]口服,每次10 mg,睡前服用;同时根据认知功能评定结果,制定个性化的康复治疗方案。除上述治疗外,对照组患者给予乳果糖口服液(北京韩美药品有限公司,规格:100 ml∶66.7 g), 将30 ml乳果糖加温水冲兑至150 ml,采用不透明药袋等分为2袋,每日早晚各1袋,连续服用30 d;治疗组患者给予星蒌承气汤(由全瓜蒌30 g,胆南星6 g,生大黄10 g,芒硝10 g组成)口服,采用中药免煎颗粒剂(江阴天江药业有限公司),每日1剂,以温水150 ml冲泡,采用不透明药袋等分为2袋,早晚分服。可根据患者的耐受程度,适当调整大黄或芒硝的剂量,以每1~3日排便1次、便质柔软且易于排出为度,连续服用30 d。治疗过程中,如出现不同程度的腹泻、腹痛等不良反应,应及时减量或停药,严重腹泻停药后仍未见改善者予蒙脱石散(博福-益普生制药有限公司,规格:3 g/袋)治疗,每次3 g,每日3次,以温水冲泡服用。两组治疗疗程结束后均统一服用乳果糖口服液对症干预,治疗90 d后接受随访。治疗及随访期间,所有患者均不加用具有化痰通便功效的药物,对痰热腑实证候严重、经上述治疗疗效不满意者,予以剔除。

    1.5 观察项目及方法

    1.5.1 MMSE评分及认知功能改善疗效评价

    于治疗前及治疗30、90 d后,采用MMSE评估患者的认知功能状态,MMSE总分为30分,分值越高提示认知能力越好,MMSE评分≤24分者可诊断为认知障碍

    7。治疗90 d后,评价并比较两组患者的认知功能改善疗效,疗效评价以MMSE总分增加≥4分者为显著改善、总分增加1~3分者为改善、总分不变或降低1分者为无效、总分降低≥2分者为加重8,总有效率(%)=(显著改善例数+改善例数)/总例数×100%。

    1.5.2 脑肠肽水平

    于治疗前及治疗30、90 d后,采集所有患者的清晨空腹外周静脉血,采用酶联免疫吸附法检测患者的血清5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、胃动素(motilin, MTL)表达水平。

    1.5.3 安全性评价

    于治疗前及治疗30、90 d后,检测所有患者的血常规、肝功能、肾功能、电解质等指标水平及心电图,并详细记录与治疗相关的不良反应发生情况,评价治疗的安全性。

    1.6 统计学方法

    研究采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料以ˉx±s表示,符合正态分布者组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验;不符合正态分布者采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数或百分比表示,非等级计数资料采用χ2检验,等级计数资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

    2 结果

    2.1 基线资料比较

    研究过程中,对照组因病情变化、拒绝采血或失访而剔除或脱落者5例,中药组因无法坚持服药、病情变化、拒绝采血或失访而剔除或脱落者7例,最终纳入统计分析者对照组67例、治疗组65例。两组患者的性别构成、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、发病到入院时间、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分、糖化血红蛋白水平、血压及牛津郡社区卒中计划(Oxfordshire community stroke project, OCSP)分型比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1

    表1  两组患者的基线资料比较
    观察项目治疗组(n=65)对照组(n=67)
    性别[例(%)]
    女性 19(29.23) 26(38.81)
    男性 46(70.77) 41(61.19)
    年龄(ˉx±s,岁) 65.62±12.35 66.52±9.86
    BMI(ˉx±s,kg/m2 23.23±3.21 23.35±2.68
    发病到入院时间(ˉx±s,h) 17.54±10.79 16.94±16.20
    NIHSS评分(ˉx±s,分) 9.23±4.42 9.81±5.08
    糖化血红蛋白(ˉx±s,%) 6.41±1.23 6.57±1.81
    血压(ˉx±s,mmHg)
    收缩压 151.28±23.24 154.04±22.26
    舒张压 84.06±17.09 84.73±14.72
    OCSP分型[例(%)]
    TACI 10(15.38) 11(16.42)
    PACI 34(52.31) 38(56.72)
    POCI 16(24.62) 15(22.39)
    LACI 5(7.69) 3(4.48)

    注:  TACI为全前循环脑梗死(total anterior circulation infarct),PACI为部分前循环脑梗死(partial anterior circulation infarct),POCI为后循环脑梗死(posterior circulation infarct),LACI为腔隙性脑梗死(lacunar infarct)

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    2.2 MMSE评分比较

    治疗前,两组患者的MMSE评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗30 d后,两组患者的MMSE评分与治疗前比较及组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗90 d后,两组患者的MMSE评分较治疗前均升高(P<0.05),且治疗组患者的评分高于对照组(P<0.05)。见表2

    表2  两组患者的MMSE评分比较(ˉx±s,分)
    组 别n治疗前治疗30 d后治疗90 d后
    治疗组 65 18.91±3.03 20.05±2.90 25.11±4.27*#
    对照组 67 19.15±3.85 19.88±4.01 22.72±4.20*

    注:  与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05

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    2.3 认知功能改善疗效比较

    治疗90 d后,治疗组患者的认知功能改善疗效总有效率为89.23%,对照组为74.63%,治疗组的疗效优于对照组(P<0.05)。见表3

    表3  两组患者的认知功能改善疗效比较(例)
    组 别n显著改善改善无效加重总有效率(%)
    治疗组 65 52 6 5 2 89.23
    对照组 67 35 15 12 5 74.63
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    2.4 脑肠肽指标水平比较

    治疗前,两组患者的5-HT、CGRP、MTL水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗30 d后,两组患者的5-HT、CGRP、MTL水平较治疗前均升高(P<0.05),且治疗组患者的上述指标水平高于对照组(P<0.05);治疗90 d后,治疗组患者的5-HT、CGRP、MTL水平较治疗前均升高(P<0.05),对照组患者的5-HT、MTL水平较治疗前亦升高(P<0.05),且治疗组患者的5-HT、CGRP、MTL水平均高于对照组(P<0.05)。见表4

    表4  两组患者的脑肠肽指标水平比较(ˉx±s
    组 别n时点5-HT(μg/L)CGRP(ng/L)MTL(ng/L)
    治疗组 65 治疗前 120.72±20.35 77.83±8.33 233.40±19.43
    治疗30 d后 147.63±25.02*# 92.54±17.49*# 323.74±38.51*#
    治疗90 d后 145.22±24.73*# 90.18±18.19*# 311.34±40.73*#
    对照组 67 治疗前 122.24±32.61 77.69±9.09 234.42±21.48
    治疗30 d后 132.40±26.06* 84.99±14.35* 295.81±41.15*
    治疗90 d后 135.16±32.17* 81.46±14.33 292.06±41.35*

    注:  与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05

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    2.5 安全性评价

    研究过程中,所有患者的血常规、肝功能、肾功能指标及心电图等均未发生与治疗相关的异常变化,但对照组中7例患者出现不良反应、不良反应发生率为10.45%,治疗组中11例患者出现不良反应、不良反应发生率为16.92%,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5

    表5  两组患者的不良反应发生情况比较(例)
    组 别n腹痛、便溏纳差不良反应发生率(%)
    治疗组 65 9 2 16.92
    对照组 67 3 4 10.45
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    3 讨论

    近年来,随着我国中风发病率的日益攀升和病死率的逐年下降,中风后认知障碍的患病率越来越高,给社会带来严峻的挑战,因此,早期识别中风后患者存在认知下降、积极的干预治疗和康复训练具有重要的现实意义。中风病者本虚标实,以气血内虚为本,脏腑阴阳失调、气血逆乱为标

    9,更因中风猝然发病,中焦运化失司,痰液内停,蕴而化热,故形成痰热腑实之证10。根据《素问·标本病传论》“知标本者,万举万当;不知标本者,是谓妄行”之论,当急则治其标,通里攻下,导热下行,如此腑气得通,浊毒得泻,逆乱之气血得以纠正,不能上冲犯脑扰神,则脑络通而神志清。星蒌承气汤为王永炎院士以大承气汤化裁而成的经验方,主治中风病痰热腑实证,是中风病“上病下治”的代表方剂11。研究发现,星蒌承气汤具有抗血栓形成、改善脑循环、抗神经细胞凋亡、胃肠道保护、增加胃肠蠕动等功效12。本研究团队在长期的临床实践中亦发现,星蒌承气汤治疗痰热腑实型中风病后遗症具有较佳的疗效,尤其在改善认知障碍、腑实便秘和日常生活活动能力等方面疗效显著13。本研究结果也证实,与乳果糖治疗相比,在治疗90 d后随访时,星蒌承气汤治疗组患者的MMSE评分更高,且其临床疗效亦明显优于前者,体现了星蒌承气汤“脑病治肠”“上病下治”的良好功效。

    令人困惑的是,星蒌承气汤是如何达到以下治上、釜底抽薪的治疗效果呢?近十余年来,有学者提出“脑肠互动”理论,用以解释大脑与胃肠道系统之间密切关联

    14,研究认为,中枢神经系统与消化系统之间通过神经内分泌网络联系起来,形成脑肠轴,而机体凭借脑肠轴之间的脑肠肽双向环路实现“脑肠互动”15。迄今为止,越来越多的研究报道了中风后脑肠肽指标的异常表达16-18,其中5-HT是与中风后认知障碍密切相关的脑肠肽指标。有研究发现,低水平的5-HT可损害认知灵活性、长期记忆功能和集中注意力,对不断变化的环境需求适应能力下降19-20。尽管CGRP、MTL与中风后认知障碍并不直接相关,但CGRP可通过改善血管痉挛和脑循环等途径发挥促进认知恢复的作用;5-HT和MTL还可通过增强胃肠道周期性运动来改善消化道症状、厌食情绪和营养不良而发挥作用1621。本研究结果表明,乳果糖和星蒌承气汤均能较好地上调痰热腑实型中风后认知障碍患者的血清5-HT、CGRP、MTL水平,且星蒌承气汤效果更为显著;同时,治疗90 d后,两组患者的MMSE评分均明显高于治疗前,且星蒌承气汤治疗组患者的临床疗效优于乳果糖治疗的对照组患者,这可能与星蒌承气汤可更有效地促进5-HT、CGRP、MTL等脑肠肽指标的表达有关。值得注意的是,在不良反应发生率方面,虽然两组的差异无统计学意义,但星蒌承气汤的不良反应发生率高于乳果糖,尤其反映在腹痛、便溏方面,究其原因,可能与星蒌承气汤中均为峻下热结之剂,通里攻下、导热下行时急剧增强胃肠蠕动有关。然而,患者排便后并未出现持续的腹痛、便溏及电解质紊乱等,但本研究仍将其归结为星蒌承气汤的不良反应,主要是因为这些反应可能给患者带来排便前的不适和焦虑感,甚至因此而拒绝治疗。基于此,临床应用星蒌承气汤治疗中风病时,务须辨证施治、随症加减,以期以最小的剂量获得最优的效果。

    综上,5-HT、CGRP、MTL是与卒中后认知障碍和胃肠功能障碍密切相关的脑肠肽指标,星蒌承气汤可通过上调血清5-HT、CGRP、MTL的表达水平,从而发挥“上病下治”“脑病治肠”的功效,该研究结果为今后临床运用“脑肠互动”理论治疗痰热腑实型中风后认知障碍提供了一定的客观证据。

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    Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine
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