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Clinical effect of Yiqi Wenyang Tongmai Formula on patients with chemotherapy induced peripheral neuropathy
Clinical Research | Updated:2022-08-29
    • Clinical effect of Yiqi Wenyang Tongmai Formula on patients with chemotherapy induced peripheral neuropathy

    • SHI Haixia

      ,  

      RAO Zhijing

      ,  

      ZHU Limin

      ,  

      LU Yeyun

      ,  

      YANG Xiaolu

      ,  

      GAI Yun

      ,  

      DENG Haibin

      ,  

      XU Zhenye

      ,  
    • Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine   Vol. 36, Issue 2, Pages: 13-19(2022)
    • DOI:10.16306/j.1008-861x.2022.02.003    

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  • SHI Haixia,RAO Zhijing,ZHU Limin,et al.Clinical effect of Yiqi Wenyang Tongmai Formula on patients with chemotherapy induced peripheral neuropathy[J].Academic Journal of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,2022,36(02):13-19. DOI: 10.16306/j.1008-861x.2022.02.003.

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Abstract

Objective: To observe the clinical effect of Yiqi Wenyang Tongmai Formula on the patients with chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN).

Methods

The randomized controlled trial was carried out. A total of 135 patients with CIPN were selected and randomly divided into the observation group (69 cases) and the control group (66 cases). The patients in the observation group were orally reated with Yiqi Wenyang Tongmai Formula and the patients in the control group were orally treated with mecobalamin tablets, with a course of 2 months. Before and after treatment, the Chinese medical symptom scores of the two groups were compared. The curative effects on Chinese medical syndrome and the improvement of peripheral neuropathy classification in the two groups were evaluated. Before and after treatment, the sensory nerve conduction velocity (SNCV) and motor nerve conduction velocity (MNCV) of median nerve and sural nerve of patients in the two groups were measured and compared. The total neuropathy score (TNS) scale was used to evaluate the peripheral nerve injury. The life quality of the patients was evaluated by FACT/GOG-Ntx scale.

Results

During the study, 2 cases in the observation group and 5 cases in the control group were excluded, finally 67 cases in the observation group and 61 cases in the control group were included in the statistical analysis. ①After treatment, the symptom scores of hand and foot numbness, pain, fear of cold and fatigue in the observation group were significantly decreased compared with those before treatment (P<0.05), the symptom scores of hand and foot numbness and pain in the control group were also decreased compared with those before treatment (P<0.05), and the symptom scores of hand and foot numbness, pain, fear of cold and fatigue in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). ②After treatment, the total effective rate on Chinese medical syndrome was 46.27% in the observation group and 19.67% in the control group, and the effect of the observation group was better than that of the control group (P<0.05). ③After treatment, the total effective rate on the improvement of peripheral neuropathy classification was 85.07% in the observation group and 80.33% in the control group, and the curative effect of the observation group was better than that of the control group (P<0.05). ④After treatment, the SNCV and MNCV of median nerve and sural nerve in the two groups were significantly faster than those before treatment (P<0.05), and the SNCV and MNCV of median nerve and sural nerve in the observation group were also significantly faster than those in the control group (P<0.05). ⑤After treatment, the scores of TNS scale in the two groups were decreased compared with those before treatment (P<0.05), and the score of the observation group was lower than that of the control group (P<0.05). ⑥After treatment, the scores of FACT/GOG-Ntx scale in the two groups were decreased compared with those before treatment (P<0.05), and the score of the observation group was lower than that of the control group (P<0.05).

Conclusion

Compared with mecobalamin, Yiqi Wenyang Tongmai Formula can better improve the clinical symptoms and the peripheral neuropathy of the patients with CIPN, increase the peripheral nerve conduction velocity, thus improve the quality of life and enhance the confidence and compliance of the patients in the treatment of cancer.

化学药物治疗是恶性肿瘤治疗的主要手段,很多患者可得到治愈。然而,化疗药物作为一把双刃剑,其副反应往往制约着临床应用。化疗致周围神经病变(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)是化疗药物常见的毒副反应之一,临床症状包括手足的感觉障碍、麻木、疼痛、刺痛或冷过敏及自主神经系统的运动减弱或障碍。CIPN的发病机制、严重程度、发病概率等因化疗药物的种类及蓄积剂量不同而具有差异

1-5,有时该病甚至成为化疗失败的主要原因。目前针对CIPN,尚缺乏被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和我国国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration, SFDA)认证、可广泛用于临床治疗的特效药物,临床以止痛药对症治疗为主,辅以其他镇静药物及物理治疗等,但疗效欠佳15。例如:以临床使用最为普遍的甲钴胺为代表的西药治疗,因受疗程限制,患者使用1个月通常较难见效,且容易引起头晕、恶心甚至呕吐等不良反应6-11。中医治疗主要包括中药内服及外用、静脉使用中成药制剂、针灸等手段,均有一定疗效6-11,但多数治疗用药复杂繁多或方法繁琐,给临床实际操作带来不便。中药小复方益气温阳通脉方是本研究团队徐振晔教授的经验方,临床应用多年,疗效及安全性较佳。本研究采用益气温阳通脉方治疗CIPN患者,客观评价该方的临床疗效,兹将相关结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准

参照美国国立癌症研究所通用毒性判定标准(NCI-CTCAE v3.0)中关于化疗药物致周围神经损伤的分级

12拟定相关诊断标准。0级:无症状;Ⅰ级:感觉麻木包括针刺感,或出现腱反射消失,不影响功能;Ⅱ级:感觉缺失或感觉麻木包括针刺感,影响功能,但不影响日常生活活动;Ⅲ级:感觉缺失或感觉麻木包括针刺感,影响日常生活活动;Ⅳ级:长期感觉缺失,影响功能。

1.1.2 中医辨证标准

根据《实用中医内科学》

13、《中药新药临床研究指导原则(试行)》14及《上海市中医病证诊疗常规》15,拟定CIPN阳虚血瘀证辨证标准。主症:①肢体麻木,②时有疼痛;次症:①畏寒肢冷,②神疲乏力。具备2项主症、1~2项次症即可诊断。

1.2 纳入、排除及剔除、脱落标准

1.2.1 纳入标准

①化疗后产生周围神经损伤症状的患者,符合上述周围神经损伤Ⅰ~Ⅳ级诊断;②结束化疗的患者;③年龄>18岁且<80岁;④Karnofsky功能状态(Karnofsky’s performance status,KPS)评分在50分以上;⑤预计生存期≥6个月;⑥各项生化指标达标,无严重器质性损害及凝血、造血功能障碍;⑦患者依从性佳,了解治疗过程,接受并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准

①心、脑、肝、肾等重要脏器合并损伤或造血、凝血系统功能障碍的患者;②有多种药物过敏史或过敏体质患者;③伴有其他神经系统疾病,可能影响疗效判定者;④精神病患者。

1.2.3 剔除、脱落标准

①误纳入者;②入组后治疗中接受了其他相关治疗措施者;③依从性差,未按既定治疗方案治疗者;④缺乏完整资料,无法判定疗效者;⑤观察期间出现严重病情变化者;⑥脱落或失访者。

1.3 一般资料

纳入病例为2018年10月至2021年2月在上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科住院或在特需门诊就诊的CIPN患者,共计135例,采用随机数字表将纳入患者随机分为观察组69例和对照组66例。本课题已通过上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准,批准号:2018-063。

1.4 治疗方法

对照组患者给予甲钴胺[卫材(中国)药业有限公司,规格:0.5 mg/片,批号:1806062]口服,每次1片,每日3次,连续服用2个月。观察组患者给予中药复方益气温阳通脉方口服。益气温阳通脉方组成:黄芪30 g,桂枝9 g,全蝎3 g,川芎15 g(中药饮片由上海中医药大学附属龙华医院中药房提供)。煎煮及服用方法:中药由龙华医院中药房代煎,药材按配伍比例加入煎药机,冷水浸泡1 h后,煎煮30 min,滤出药液;加水再煎,将2次的药液合并、分装。每袋150 ml,患者每次服用1袋,每日2次,于早餐及晚餐后30 min温服,连续服用2个月。嘱所有患者注意保暖,避免接触寒冷物品或进食生冷食物。

1.5 观察项目及方法

1.5.1 中医证候疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》

14拟定相关症状的评分标准及中医证候疗效判定标准,临床症状包括手足麻木、时有疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力等,每项症状按无、轻度、中度、重度4个等级分别计0、2、4、6分,分值越高表示症状越严重,分别于治疗前后统计并比较两组患者的各项症状积分的变化,并根据症状积分变化评价中医证候疗效。临床治愈:症状、体征基本消失,中医症状积分减分率≥90%;显效:症状、体征明显减轻,70%≤中医症状积分减分率<90%;有效:症状、体征有所减轻,30%≤中医症状积分减分率<70%;无效:症状、体征无明显改善或加重,中医症状积分减分率<30%。症状积分减分率(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%,总有效率(%)=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/组内总例数×100%。

1.5.2 周围神经病变分级改善疗效评价

参照NCI-CTCAE v3.0

12拟定CIPN分级改善疗效评定标准。临床治愈:症状分级降至0级;显效:症状分级下降2级;有效:症状分级下降1级;无效:症状分级无变化甚至加重。总有效率(%)=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/组内总例数×100%。

1.5.3 周围神经传导速度测定

治疗前后,采用NDI-092神经肌电图仪(上海海神医疗电子仪器有限公司)测定正中神经和腓肠神经的感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)、运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV),传导速度越快提示周围神经功能损伤程度越轻。

1.5.4 周围神经损伤情况评价

采用总神经病变评分(total neuropathy score,TNS)

16量表对患者的周围神经病变的症状和体征、运动及感觉神经生理学检查、触觉、振动觉、生活质量等进行评估,比较两组患者治疗前后的量表评分变化情况。

1.5.5 生活质量评估

采用美国癌症治疗功能评价系统(FACT)针对肿瘤患者神经毒性拟定的生活质量评价量表FACT/GOG-Ntx量表

17,从手足、关节、全身感觉及听力、动作、触觉等11个方面进行综合评价,评分等级从无症状到重度,评分间距为0~4分,11个项目分值相加得到总分。治疗前后,对所有患者进行FACT/GOG-Ntx量表评分测评,以评估周围神经病变对患者生活质量的影响。

1.6 统计学方法

所有数据均采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以ˉx±s表示,符合正态分布者采用t检验,不符合正态分布者采用秩合检验;计数资料用例数和百分比表示,非等级资料采用χ2检验,等级资料采用CMH χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

研究中,观察组和对照组因疾病进展分别剔除2例、5例患者,最终纳入统计分析者观察组67例、对照组61例。两组患者的年龄、性别构成、肿瘤类型、肿瘤分期、使用化疗药物及治疗前的周围神经毒性分级等资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1

表1  两组患者的基线资料比较
项目观察组(n=67)对照组(n=61)
年龄(ˉx±s,岁) 60.76±9.49 61.20±9.97
性别(男/女,例) 34/33 29/32
肿瘤类型(例)
肺癌 31 27
食管及胃癌 7 4
结直肠癌 11 8
乳腺及妇科肿瘤 12 16
其他 6 6
使用化疗药物(例)
铂类 58 51
紫杉醇 15 17
嘧啶类 30 20
长春新碱 5 5
肿瘤TNM分期(例)
Ⅰ~Ⅲ期 60 56
Ⅳ期 7 5
周围神经毒性分级(例)
0级 0 0
Ⅰ级 25 20
Ⅱ级 31 33
Ⅲ级 9 7
Ⅳ级 2 1
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2.2 中医证候疗效比较

2.2.1 中医症状积分

治疗前,两组患者的各项症状积分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组患者的手足麻木、疼痛、怕冷、神疲乏力症状积分较治疗前均明显降低(P<0.05),对照组患者的手足麻木、疼痛症状积分较治疗前亦降低(P<0.05),且观察组患者的手足麻木、疼痛、怕冷、神疲乏力症状积分均低于对照组(P<0.05)。见表2

表2  两组患者的中医症状积分比较(ˉx±s,分)
组 别

观察

时点

手足麻木疼痛怕冷神疲乏力

观察组

n=67)

治疗前 4.10±1.07 2.66±1.01 2.30±0.65 2.15±0.61
治疗后 2.39±1.56*# 1.64±1.18*# 1.84±0.67*# 1.70±0.60*#

对照组

n=61)

治疗前 4.39±1.14 2.98±1.01 2.33±0.63 2.18±0.70
治疗后 3.51±1.19* 2.59±0.92* 2.26±0.66 2.13±0.62

注:  与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05

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2.2.2 中医证候疗效

治疗后,观察组患者的中医证候疗效总有效率为46.27%,对照组为19.67%,观察组的疗效优于对照组(P<0.05)。见表3

表3  两组患者的中医证候疗效比较[例(%)]
组 别n临床治愈显效有效无效总有效率(%)
观察组 67 0(0) 12(17.91) 19(28.36) 36(53.73) 46.27
对照组 61 0(0) 0(0) 12(19.67) 49(80.33) 19.67
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2.3 周围神经病变分级改善疗效比较

治疗后,观察组患者的周围神经病变分级改善疗效总有效率为85.07%,对照组为80.33%,观察组的疗效优于对照组(P<0.05)。见表4

表4  两组患者的周围神经病变分级改善疗效比较[例(%)]
组 别n临床治愈显效有效无效总有效率(%)
观察组 67 18(26.87) 21(31.34) 18(26.87) 10(14.93) 85.07
对照组 61 1(1.64) 15(24.59) 33(54.10) 12(19.67) 80.33
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2.4 周围神经传导速度比较

治疗前,两组患者的正中神经、腓肠神经的SNCV、MNCV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的正中神经、腓肠神经的SNCV、MNCV较治疗前均明显增快(P<0.05),且观察组患者的正中神经、腓肠神经的SNCV、MNCV较对照组亦明显增快(P<0.05)。见表5

表5  两组患者的周围神经传导速度比较(ˉx±s,m/s)
组 别观察时点SNCV(正中)SNCV(腓肠)MNCV(正中)MNCV(腓肠)

观察组

n=67)

治疗前 41.09±4.04 39.09±4.42 43.92±6.02 37.06±3.53
治疗后 46.39±4.49**# 44.20±6.28**## 50.50±4.44**## 42.07±6.82**##

对照组

n=61)

治疗前 41.80±4.04 38.27±1.99 45.45±5.34 36.51±2.11
治疗后 44.00±7.31* 40.57±5.72** 47.86±5.94** 39.12±5.49**

注:  与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组治疗后比较,#P<0.05,##P<0.01

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2.5 TNS量表评分比较

治疗前,两组患者的TNS量表评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的TNS量表评分较治疗前均降低(P<0.05),且观察组患者的评分低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6  两组患者的TNS量表评分比较(ˉx±s,分)
组 别n治疗前治疗后
观察组 67 13.61±3.17 8.54±3.64*#
对照组 61 13.95±3.61 12.03±3.27*

注:  与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05

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2.6 FACT/GOG-Ntx量表评分比较

治疗前,两组患者的FACT/GOG-Ntx量表评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的FACT/GOG-Ntx量表评分较治疗前均降低(P<0.05),且观察组患者的评分低于对照组(P<0.05)。见表7

表7  两组患者的FACT/GOG⁃Ntx量表评分比较(ˉx±s,分)
组 别n治疗前治疗后
观察组 67 21.90±2.49 19.73±2.61*#
对照组 61 22.13±2.80 21.08±2.66*

注:  与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05

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3 讨论

恶性肿瘤患者往往需坚持长期治疗,而CIPN是化疗药物引起的常见不良反应之一,具有潜在的致残可能性,导致患者生活质量下降,给患者长期治疗带来严重困扰。临床上,CIPN多在患者接受铂类、紫杉醇类、长春碱类及蛋白酶抑制剂硼替佐米、沙利度胺等化疗方案后发生,以铂类药物最常见,有时CIPN甚至成为化疗失败的主要原因

18-19。临床中,CIPN主要表现为双侧手指或脚趾对称部位麻木、疼痛、感觉障碍,严重时甚至出现四肢腱反射消失或运动失调,这些症状既可在化疗进行中出现,也可在停止化疗后出现,症状轻重与用药种类及蓄积剂量有关1-5。目前,西医治疗主要以镇痛、营养神经、抗氧化为主,常用药包括甲钴胺11、维生素E、羟氯喹、谷胱甘肽20、度洛西汀21等。上述西药对改善患者的麻木或疼痛、冷过敏症状等具有一定的效果,但会引起头晕、乏力、消化道不适等不良反应,使患者难以坚持长期用药,而CIPN通常病程较长,严重者短期服用甲钴胺多难收效,以致疗效不佳22

在中医学中,根据CIPN的临床表现,可将其归属于“痹证”范畴。徐振晔教授认为,化疗药物属大毒大寒之品,久用耗伤人体气血,气虚一则使化生精血不足,难以濡养四肢末梢,二则不能帅血以行周身,以致气虚血瘀,血虚则不能温养四末,加之余毒滞留肢体关节四末,五脏功能失调,阳气不达末梢,寒凝血脉,从而出现手足不仁或麻木、疼痛、畏寒怕冷等“痹证”表现。恶性肿瘤患者精气亏虚,癌毒稽留,再遇化疗之大毒,致气血重伤,而犯虚虚之弊。化疗药物之余毒沉积四末,阻碍气血运行,精气亏虚,无力帅血运行,而致血瘀,四末皮肉筋脉失荣,以致肢端麻木、疼痛及怕冷畏寒、神疲乏力等症。徐教授通过长期临证,结合该病病理、生理特点,从精气亏虚、血瘀寒凝立论组方,拟定益气温阳通脉方。该方以黄芪、桂枝益气温阳为君药;臣以全蝎温经通络止痛、攻毒散结;川芎为佐使药,行气活血,既助黄芪帅气行血,又辅全蝎活血止痛。全方贵在短小精悍,君、臣、佐、使共4味药,在药物的选择上,体现了徐教授深厚的理论基础与临床经验。《中华人民共和国药典(2015年版:一部)》记载,黄芪“味甘,性微温;归肺、脾经。具有补气升阳,固表止汗,利水消肿,生津养血,行滞通痹,托毒排脓,敛疮生肌之功效。用于气虚乏力……血虚萎黄,半身不遂,痹痛麻木,痈疽难溃,久溃不敛”

23;现代药理研究表明,黄芪水提物、醇提物和超滤物均具有提高免疫力、保护心脑血管和调节血压等作用24。桂枝味辛,性甘、温,具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气等功效;桂枝含桂皮醇、桂皮醛等挥发油及以桂皮酸为主的有机酸等化学成分,具有解热、镇痛、抑菌、抗病毒、扩血管、抗氧化、利尿等作用25。全蝎味辛、平,有毒,其药用历史悠久,具有熄风镇痉、通络止痛、攻毒散结之功效,主要用于治疗风湿、癫痫、中风、慢性疼痛等;现代药理研究表明,全蝎的主要活性成分为蝎毒、甾体衍生物、生物碱等,具有镇痛抗炎、抗癌、抗凝、提高免疫力等药理作用26。川芎辛温香燥,走而不守,既能行散,上行可达巅顶,又入血分,下行可达血海,活血祛瘀作用广泛,适于瘀血阻滞等病证;现代药理研究证实,川芎内酯具有抗炎镇痛作用,川芎嗪及阿魏酸具有舒张血管、抗血栓形成等作用,同时,川芎所含的苯酞类化合物、川芎嗪等可有效抑制癌细胞及其因子表达,具有抗肿瘤作用27。益气温阳通脉方虽仅含4味药物,但其各自作用均能独挡一面,黄芪补气养精、桂枝温阳益气、全蝎通络止痛、川芎行气活血,同时,4味药又可相互协同增效,共奏益气温阳、通络止痛之功效,以改善周围神经损伤症状。

本研究结果显示,中药复方益气温阳通脉方可有效改善CIPN患者的临床症状和周围神经损伤状况,提高患者的生活质量,从而增加了患者抗癌治疗的信心和依从性。CIPN是目前临床关注的热点之一,本研究所采用的中药自拟方短小精悍,在临床中应用多年,疗效较佳,其优势体现在药味的精简及虫类药的使用等方面。针对CIPN的治疗,西医目前尚无确切有效的药物,临床使用甲钴胺治疗较为普遍

6-1028-30;现有的中西医结合疗法包括中药熏洗联合甲钴胺、单用中药口服及中药口服联合甲钴胺等,虽取得一定疗效,但所采用的中药复方大多药味繁多28,或浸泡熏洗方法繁琐,或具有一定的使用限制29-30。相比之下,本研究所采用的益气温阳通脉方药味简单且有效,体现了中药简便廉验的优势,这对恶性肿瘤患者治疗具有重要的现实意义。然而,本研究因时间所限,观察时间较短,通过后期随访发现,部分患者随着中药用药时间延长,临床治愈者明显增加。未来研究将考虑继续扩大样本量,并将治疗阶段前移,尝试在患者化疗开始时即给予中药治疗,将治疗贯穿于化疗全程,以期降低CIPN的发生率及病变程度。

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